李文紅，宋亞波，楊丹鳳，李文萍

(1.青島正大海爾制藥有限公司，山東 青島 266103; 2.青島扶桑帝藥有限公司，山東 青島 266103)

注射用阿昔洛韋凍干工藝優(yōu)化

李文紅1，宋亞波2，楊丹鳳1，李文萍1

(1.青島正大海爾制藥有限公司，山東 青島 266103; 2.青島扶桑帝藥有限公司，山東 青島 266103)

目的 確定最佳凍干工藝條件，縮短注射用阿昔洛韋的凍干周期，提高凍干合格率，降低生產(chǎn)成本。方法 采用正交試驗(yàn)法調(diào)整凍結(jié)方法及保溫時(shí)間、升華速度。結(jié)果 最佳試驗(yàn)條件是在凍結(jié)次數(shù)及升華速度均采用2水平、保溫時(shí)間1水平時(shí)，凍干周期短，凍干合格率高。結(jié)論 優(yōu)選的凍干工藝提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本。

注射用阿昔洛韋;凍干;正交試驗(yàn)法

在注射用阿昔洛韋生產(chǎn)中，由于凍干周期長，產(chǎn)品外觀縮形，能源消耗大，生產(chǎn)效率低，生產(chǎn)成本高，降低了產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力。為此筆者經(jīng)多次試驗(yàn)，篩選最佳凍結(jié)方法及保溫時(shí)間、升華速度，優(yōu)化凍干工藝條件，以縮短凍干周期，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本[1]?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 設(shè)備與材料

LYO－7.5型凍干機(jī)(上海東富龍科技有限公司)。阿昔洛韋原料(武漢市銀河化工原料有限公司，批號(hào)為0704241);15 mL西林瓶(山東魯王藥用玻璃廠);丁基膠塞(江陰蘭陵瓶塞廠)。

2 方法與結(jié)果

2.1 正交試驗(yàn)

根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)分析，影響凍干過程的工藝條件主要有凍結(jié)次數(shù)(因素A)、保溫時(shí)間(因素B)、升華速度(因素C)3個(gè)因素，分別取3個(gè)水平。根據(jù)正交試驗(yàn)方法，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)表，進(jìn)行正交試驗(yàn)。預(yù)熱好凍干機(jī)，灌裝加塞10 000支注射用阿昔洛韋制品，裝入凍干機(jī)。因素水平見表1。

表1 因素水平表

2.2 結(jié)果分析

正交試驗(yàn)結(jié)果見表2。可見，以凍干周期為考察指標(biāo)，影響程度大小為A＞B＞C;由極差看，因素A影響大;以凍干合格率為考察指標(biāo)，因素A、因素C均取2水平較好，因素B差別不大，由極差看，因素C影響最大。增加凍結(jié)次數(shù)，凍干周期縮短明顯;隨著升華速度的加快，凍干周期縮短，但升溫過快會(huì)導(dǎo)致凍干合格率下降;隨著保溫時(shí)間的延長，凍干合格率升高，但繼續(xù)保溫，凍干周期延長，合格率增加不明顯，生產(chǎn)成本反而增加。因此綜合評(píng)價(jià)，選擇A2B1C2為最佳凍干工藝條件。通過改變凍結(jié)方法，調(diào)整保溫時(shí)間、升華速度，使凍干周期與凍干合格率達(dá)到最佳狀態(tài)，并降低了生產(chǎn)成本。

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果

2.3 驗(yàn)證試驗(yàn)

為保證實(shí)際生產(chǎn)中能達(dá)到預(yù)期效果，按最大凍干量進(jìn)行3批驗(yàn)證生產(chǎn)，確認(rèn)最佳工藝條件的穩(wěn)定性。結(jié)果見表3。

表3 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

預(yù)凍的目的是為了固定產(chǎn)品，以便在真空下進(jìn)行升華。如果沒有凍實(shí)，則抽真空時(shí)產(chǎn)品會(huì)冒出瓶外來，沒有一定的形狀;如果凍得過低，則不僅浪費(fèi)了能源和時(shí)間，而且還會(huì)降低某些產(chǎn)品的存活率。常用的凍結(jié)方法分為快速凍結(jié)法、緩慢凍結(jié)法和反復(fù)凍結(jié)法?？焖賰鼋Y(jié)法產(chǎn)生的冰晶較小，間隙小，升華時(shí)阻力大，不利于升華干燥;緩慢凍結(jié)法產(chǎn)生的冰晶較大，利于升華干燥時(shí)水分的排出，但會(huì)由于溫度不太低，易造成噴瓶，常結(jié)合快速凍結(jié)法同時(shí)進(jìn)行。對(duì)于一些干燥比較困難的產(chǎn)品，常采用反復(fù)凍結(jié)法，把產(chǎn)品冷凍到共晶點(diǎn)以下溫度之后，進(jìn)行回?zé)崽幚?，使產(chǎn)品結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，可以變小結(jié)晶為大結(jié)晶，得到晶體間隙大的孔隙率，從而提高干燥的效率，縮短干燥時(shí)間，這種方法叫重結(jié)晶。重結(jié)晶的處理，一般是把產(chǎn)品冷凍到一個(gè)遠(yuǎn)低于共晶點(diǎn)的溫度，然后使產(chǎn)品溫度回升至共晶點(diǎn)附近，但不能超過共晶點(diǎn)溫度，并維持30～60 min，再降溫至－40℃左右，以獲得結(jié)構(gòu)的改組，再抽真空升華。

凍干制品干燥質(zhì)量的優(yōu)劣取決于冷凍過程中溫度變化速度對(duì)溶液的影響，即溶液的“熱處理”過程。

某些共溶點(diǎn)較低的制品，即使在很低的溫度下也不能達(dá)到完全凍結(jié)。外觀看似已凍結(jié)完全，但在升華過程中往往凍塊軟化、產(chǎn)生氣泡，并在制品表面形成黏稠狀網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響升華干燥的進(jìn)行，如蜂蜜、蜂皇漿等?？刹捎梅磸?fù)預(yù)凍方法來解決這一問題。

凍干粉針劑生產(chǎn)過程中需要進(jìn)行灌裝加膠塞，膠塞加入的深度對(duì)凍干效率、質(zhì)量均有較大影響，加塞深度以塞孔露出2～3 mm為宜。膠塞加入過深，抽真空時(shí)水分無法及時(shí)抽出，會(huì)造成制品溶化，合格率降低;加入太淺，抽真空時(shí)膠塞容易抽掉或抽歪，不能達(dá)到壓塞標(biāo)準(zhǔn)。

制品探頭應(yīng)正確放置，以保證準(zhǔn)確指示凍干制品的溫度。實(shí)際操作時(shí)探頭放置應(yīng)穿過膠塞的中心并置于藥液中心，應(yīng)固定，防止探頭偏移，保證探頭指示數(shù)值準(zhǔn)確可靠，便于操作過程判斷。

升華過程中凍干機(jī)前后箱的真空度要控制在一定范圍內(nèi)，才能保證制品的升溫速度和制品的外觀形狀。經(jīng)驗(yàn)證明，升華階段的真空度在10～30 Pa時(shí)，有利于升華的進(jìn)行。真空度過低，則對(duì)傳熱不利，藥品不易獲得熱量，升華速度反而降低，對(duì)設(shè)備的要求也更高，增加了成本;過高時(shí)，藥品內(nèi)冰的升華速度減慢，藥品吸收熱量減少，藥品自身溫度上升，當(dāng)溫度高于共晶點(diǎn)溫度時(shí)，制品會(huì)發(fā)生溶化，造成塌架，凍干失敗。通過試驗(yàn)選擇，注射用阿昔洛韋升華過程前箱真空度控制在10～15 Pa為宜，后箱控制在1～3 Pa為宜。

解析干燥過程，由于制品內(nèi)逸出的水分逐步減少，致使系統(tǒng)的真空度迅速提高(真空度低于10 Pa以下)，熱量的傳遞較困難，制品溫度上升較慢，造成干燥時(shí)間延長。這時(shí)，可以通過調(diào)節(jié)真空度，加強(qiáng)氣體的對(duì)流換熱，促進(jìn)熱量的轉(zhuǎn)移，使制品溫度能較快達(dá)到目標(biāo)溫度，縮短干燥時(shí)間。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:附錄 53.

TQ460.6;R978.7

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1006－4931(2011)02－0050－02

2010－02－11)