來(lái)氟米特治療IgA腎病的應(yīng)用

王小琴，鄒新蓉，王長(zhǎng)江

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，武漢430061)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是指腎小球系膜區(qū)以IgA或IgA沉積為主的原發(fā)性腎小球疾病。自1968年由法國(guó)學(xué)者Berger和Hinglais描述該病并確認(rèn)，故又稱(chēng)為Berger病。有15%～40%的成年人和兒童IgA腎病患者將最終發(fā)展成為終末期腎病[1]。新型免疫抑制藥來(lái)氟米特(leflunomide，LEF)，目前已逐步應(yīng)用到IgAN的治療中。LEF是一種新型免疫抑制藥，其活性代謝物A771726(即M1)在較低治療濃度下能可逆性抑制嘧啶合成途徑的限速酶——二氫乳酸脫氫酶(dihydro-orotic acid dehydrogenase，DHODH)，使淋巴細(xì)胞不能合成足夠量的嘧啶，從而無(wú)法滿(mǎn)足DNA合成的需要。近年來(lái)，有學(xué)者將LEF應(yīng)用于IgAN的治療，其療效評(píng)價(jià)并不一致，且存在一定不良反應(yīng)，故將此方面的臨床研究綜述如下。

1 臨床研究

1.1 單用LEF治療IgAN應(yīng)用LEF治療IgAN的文獻(xiàn)最早發(fā)表在2004年《中華腎臟病雜志》，由張愛(ài)平等[2]發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究，將64例患者按照1∶1分為治療組和對(duì)照組。結(jié)果顯示LEF組在第3，6個(gè)月的療效優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)。LOU等[3]報(bào)道了LEF治療IgAN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。60例IgAN隨機(jī)分為兩組，治療組給予治療，對(duì)照組給予福辛普利，治療6個(gè)月。治療組完全緩解率62.1%，總有效率72.4%。治療組尿蛋白明顯減少(P＜0.05)。兩組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)均較小。

1.2 LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IgAN大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的是LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療表現(xiàn)為腎病綜合征的IgAN。張杰等[4]報(bào)道LEF治療分別表現(xiàn)為腎病綜合征和非腎病綜合征的IgAN的臨床研究，22例表現(xiàn)為腎病綜合征的IgAN患者，12例給予LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，10例給予環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。結(jié)果顯示，兩組均能明顯降低患者24 h尿蛋白定量，升高血漿清蛋白，穩(wěn)定血肌酐(P＜0.01)，而兩組之間療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LEF組出現(xiàn)白細(xì)胞降低、腹瀉、脫發(fā)各1例，肝轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道不適各3例。環(huán)磷酰胺組不良反應(yīng)較LEF組多(P＜0.01)。將非腎病綜合征的34例患者隨機(jī)分組，每組17例，分別給予LEF0.8～1 mg·kg-1·d-1或雷公藤60 mg·d-1，結(jié)果顯示LEF的療效優(yōu)于雷公藤(P＜0.01)。將所有使用LEF的患者和未使用LEF的患者的療效比較顯示，LEF治療者總有效率82.76%，未用LEF治療患者總有效率81.48%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

傅鵬等[5]做了一項(xiàng)開(kāi)放的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，入組標(biāo)準(zhǔn)為符合原發(fā)性IgAN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，3個(gè)月前均經(jīng)腎穿刺明確病理診斷，且24 h尿蛋白定量≥1 g，伴腎功能損害(腎小球?yàn)V過(guò)率29～60 mL·min-1)。治療組給予LEF 50 mg·d-1，連續(xù)3 d，以后20 mg·d-1維持，同時(shí)口服潑尼松30 mg·d-1，逐漸減量，療程12個(gè)月。對(duì)照組口服潑尼松，首劑量按1 mg·kg-1·d－1，逐漸減量，療程12個(gè)月。結(jié)果顯示:治療3個(gè)月時(shí)，兩組患者24 h尿蛋白定量開(kāi)始減少，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，尿蛋白量自第9個(gè)月起明顯減少，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);但治療前和治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組間24 h尿蛋白定量變化比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療組肌酐清除率由治療前(47.8±12.0)mL·min-1下降至12個(gè)月的(37.2±13.8)mL·min-1，對(duì)照組由治療前(46.7±8.5)mL·min-1下降至(31.8±13.7)mL·min-1。

王涼等[6]將經(jīng)腎活檢證實(shí)為原發(fā)性IgAN、尿蛋白≥1.0 g·d-1、有腎功能減退但血肌酐＜355 μmol·L-1患者36例，分為治療組和對(duì)照組各18例。該研究為開(kāi)放的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，治療組口服LEF(50 mg·d-1，3 d后改為20 mg·d-1)聯(lián)合潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1;對(duì)照組單用潑尼松0.8～1.0 mg·kg-1·d-1，8～12周后規(guī)律減量至5～10 mg口服維持。兩組均治療6個(gè)月。結(jié)果顯示:治療6個(gè)月時(shí)，兩組尿蛋白定量均較治療前明顯減少，但治療組尿蛋白定量明顯低于對(duì)照組(P＜0.05);治療組血肌酐明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，腎小球?yàn)V過(guò)率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，但對(duì)照組血肌酐水平、腎小球?yàn)V過(guò)率與治療前相比無(wú)明顯改善;治療6個(gè)月時(shí)，治療組完全緩解率及總有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高2例，輕微惡心1例。

吳艷英等[7]將腎活檢確診為IgAN患者，按Lee分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、尿蛋白在1～3 g·(24 h)-1、全部有血尿、腎功能正?；蜓◆?30 μmol·L-1、血清蛋白(32.66±7.0)g·L-1患者64例，按照1∶1分為L(zhǎng)EF+糖皮質(zhì)激素組(LEF組)與常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療組(激素組)各32例。LEF組有效率100%，優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)。兩組均可降低24 h尿蛋白，但是LEF組比激素組出現(xiàn)早，且優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05);在降低IgA方面，激素組開(kāi)始見(jiàn)效的時(shí)間明顯晚于LEF組，兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后LEF組有3例患者接受重復(fù)腎活檢，病理改變明顯減輕。LEF組有1例白細(xì)胞減少，3例輕度胃腸道反應(yīng)。

榮樂(lè)等[8]用EF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難以控制的IgAN。13例IgAN用LEF和激素治療6個(gè)月，LEF明顯改善尿蛋白，提高血清蛋白，但血肌酐沒(méi)有明顯改變，且只有輕度的可耐受的不良反應(yīng)。張欣洲等[9]發(fā)表了一項(xiàng)多中心的對(duì)照研究，60例患者分為兩組，分別予潑尼松或LEF治療。第4周糖皮質(zhì)激素組總有效率為66.7%，LEF組總有效率28.6%(P＜0.05);第12周，糖皮質(zhì)激素組總有效率65.2%，LEF組總有效率50%(P＞0.05)。在24 h尿蛋白方面，兩組均較治療前減少(P＜0.05)。兩組血清清蛋白均較治療前增加(P＜0.05)。

劉曉渭等[10]前瞻性地研究了LEF與酶酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療表現(xiàn)為腎病綜合征的IgAN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。40例患者分為L(zhǎng)EF組和MMF組各20例。結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組用藥后24 h尿蛋白定量均顯著下降，血清蛋白顯著升高(P＜0.05)。兩組總有效分別為12，13例;兩組免疫球蛋白IgA、IgG均顯著下降，補(bǔ)體C3、C4上升，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從以上LEF治療表現(xiàn)為腎病綜合征的IgAN資料，LEF可以明顯降低24 h尿蛋白，而且不良反應(yīng)均較糖皮質(zhì)激素輕，為IgAN的治療提供了新的思路和方法。只有傅鵬[5]、王涼等[6]明確提到了是開(kāi)放試驗(yàn)，其余的均未交代盲法的描述。

還有些小樣本的非對(duì)照研究[11-13]，均顯示LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IgAN可以降低24 h尿蛋白，提高血漿清蛋白，不良反應(yīng)主要是轉(zhuǎn)氨酶升高，輕度腹瀉。

1.2 LEF聯(lián)合中藥治療IgAN有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了中藥聯(lián)合LEF治療IgAN的臨床研究。夏瑗瑜等[14]將90例尿檢異常型IgAN患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分為治療組和對(duì)照組各45例。治療組給予腎炎康復(fù)片聯(lián)合LEF治療，對(duì)照組單純應(yīng)用LEF，觀察時(shí)間均為12個(gè)月。治療組在治療第3個(gè)月時(shí)即表現(xiàn)出明顯的療效，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與尿蛋白定量明顯下降(P＜0.01);隨著療程的延長(zhǎng)，治療組患者尿檢進(jìn)一步改善。而對(duì)照組治療3個(gè)月及6個(gè)月后尿RBC計(jì)數(shù)、尿蛋白定量與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，僅治療12個(gè)月后才明顯下降(P＜0.05)。兩組間同期相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。治療組未發(fā)生不良反應(yīng)，對(duì)照組發(fā)生3例(6.6%)。呂偉等[15]將經(jīng)腎活檢病理確診為IgAN、臨床表現(xiàn)符合隱匿性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者63例，分治療組(33例)及對(duì)照組(30例)，分別給予誼腎Ⅱ號(hào)加LEF(治療組)及LEF加雙嘧達(dá)莫(對(duì)照組)治療。治療組完全緩解率為57.73%，總有效率為93.94%，兩組完全緩解率及總有效率相比均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，P＜0.05)。在24 h尿蛋白定量和尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)上，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01)。從這兩項(xiàng)研究來(lái)看，中藥聯(lián)合LEF治療，值得進(jìn)一步研究。

2 實(shí)驗(yàn)研究

IgAN主要是以多聚體IgA(pIgA)在腎小球沉積為特征，IgA沉積常在移植腎臟中再次出現(xiàn)，表明了發(fā)病機(jī)制就在于IgA免疫系統(tǒng)導(dǎo)致了pIgA分子在循環(huán)系統(tǒng)中出現(xiàn)和腎小球系膜區(qū)的沉積[16]。FEEHALLY等描述了在IgAN患者的骨髓中γδT細(xì)胞表達(dá)Vγ3和Vδ3的缺乏[17]。但是有更好的證據(jù)表明，骨髓可能是沉積pIgA的來(lái)源，當(dāng)黏膜pIgA減少，外周血中pIgA在增加。由于IgA腎病時(shí)IgA不能很好糖化而導(dǎo)致IgA不易被肝臟清除，沉積在腎臟[18]。劉曉渭等[10]的報(bào)道顯示了LEF可以降低血中IgA的含量。CHAN等[19]發(fā)現(xiàn)IgA沉積后MC釋放TNF-α激活腎小管細(xì)胞，球管信息交流，TNF-α加劇MC增生，促進(jìn)細(xì)胞因子(如IL-15、IL-1、PAF等)的釋放和活性氧的產(chǎn)生，誘發(fā)和加重蛋白尿，促進(jìn)腎小球硬化[20]。IHM等[21]發(fā)現(xiàn)IgA可以直接激活腎小球系膜細(xì)胞，產(chǎn)生MCP-1，IL-6和TGF-β。TGF-β1可以在IgAN患者的腎小管上皮細(xì)胞中檢測(cè)到，尿蛋白的水平是影響腎小管上皮細(xì)胞TGF表達(dá)的最重要的因素之一[22]。湯穎等[23]在IgAN小鼠模型發(fā)現(xiàn)LEF能減少免疫復(fù)合物在腎組織的沉積，減輕系膜基質(zhì)的增生和炎癥反應(yīng)，能阻止TGF-β1、MCP-1在基因水平的表達(dá)和保護(hù)腎功能。

3 總結(jié)與展望

上述的臨床研究中，11個(gè)不同的研究共納入了546例患者，有兩個(gè)是單用LEF，其余則多聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。其中有兩篇是與雷公藤進(jìn)行對(duì)照，療效均優(yōu)于雷公藤。有一篇與MMF對(duì)照，療效不優(yōu)于MMF。有一篇與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥對(duì)照，沒(méi)有表現(xiàn)出療效的差異性。有一篇與糖皮質(zhì)激素對(duì)照，沒(méi)有表現(xiàn)出差異，但是有一篇LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，在療效上顯示出差異性。有兩篇使用了中藥聯(lián)合LEF治療的前瞻性研究，均顯示了比單獨(dú)的LEF使用有更好的療效，為中西醫(yī)結(jié)合治療提供了新的方向?？傮w上說(shuō)，LEF治療IgAN的療效與其他的療法相比，盡管在療效上差異并不明顯，且起效較慢，但是鑒于環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，LEF不失為一種新的治療選擇。

LEF的劑量使用以50 mg×3 d居多，維持量以20 mg·d-1為主。觀察時(shí)間多為6個(gè)月，最多為12個(gè)月，但需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，以明確LEF的最佳療程、最佳累計(jì)劑量及療效等。

在不良反應(yīng)方面，LEF活性代謝產(chǎn)物的半衰期較長(zhǎng)(約2周)，即使在停藥后，也可出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且不良反應(yīng)的消除時(shí)間也相應(yīng)延長(zhǎng)，如皮膚系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝腎損害、生殖系統(tǒng)均有報(bào)道[24]。

目前LEF治療IgAN的相關(guān)臨床研究均系我國(guó)學(xué)者的報(bào)道，國(guó)外學(xué)者還沒(méi)有相關(guān)的臨床研究。所有文獻(xiàn)的證據(jù)水平均不高，以B級(jí)居多，缺乏A級(jí)的臨床證據(jù)，沒(méi)有多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床研究。從檢索的文獻(xiàn)來(lái)看，有幾點(diǎn)不足之處:①所有文獻(xiàn)的樣本數(shù)量比較小;②有的未交代使用的是盲法，還是開(kāi)放試驗(yàn);③沒(méi)有進(jìn)行隨訪觀察，對(duì)遠(yuǎn)期療效的結(jié)果尚不明確;④所有納入的文獻(xiàn)僅僅敘述了采用隨機(jī)分組，沒(méi)有提到隨機(jī)化的方法、隨機(jī)分配的隱藏等信息，而這些恰恰是我國(guó)學(xué)者發(fā)表論文時(shí)重視程度不夠的一面。

臨床初步證實(shí)，LEF治療IgAN是一種有效、不良反應(yīng)小、相對(duì)經(jīng)濟(jì)的方法，但是需要大樣本、隨機(jī)、對(duì)照、多中心、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的臨床研究來(lái)進(jìn)一步明確療效，尤其是對(duì)腎臟病理改變的作用，并對(duì)相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，從而為L(zhǎng)EF治療IgAN提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和理論依據(jù)。

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