子宮肌瘤患者絕經(jīng)后的激素替代療法

朱雪瓊 董 煜 石一復

子宮肌瘤是婦科最常見的良性腫瘤,在生育年齡婦女中約占 40%。絕經(jīng)后,隨著激素水平的改變,子宮肌瘤會逐漸縮小和萎縮。但超聲結(jié)果顯示:絕經(jīng)后婦女中子宮肌瘤仍占 19%～33%,絕經(jīng)后子宮肌瘤直徑約 2～4cm。但是子宮肌瘤患者進入圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期,月經(jīng)癥狀已不明顯或已絕經(jīng),會出現(xiàn)雌激素低下的一系列癥狀,影響生活質(zhì)量,這類病人可否使用激素替代治療?可以使用的話,該選擇什么方案和劑量?這是臨床醫(yī)生和患者共同關(guān)注的問題。

一、激素替代治療的一波三折

激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT),近年又稱激素治療,是對圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女通過補充性激素,調(diào)整絕經(jīng)過渡期紊亂的月經(jīng)周期,緩解或根除絕經(jīng)前后出現(xiàn)的癥狀(如心悸、發(fā)熱、面頰潮紅、生殖道萎縮干燥等癥狀),預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和骨折,減少心血管疾病的危險性,提高生活質(zhì)量的一種治療方法[1]。

激素替代治療從開始使用至今,其利弊之爭就沒有停止過,特別是 2002年美國的一項婦女健康倡導(women health initiative,WHI)的臨床研究顯示婦女使用激素替代治療雖然可以減少絕經(jīng)后婦女患結(jié)腸癌和髖骨骨折危險性,但由于增加了婦女患乳腺癌、冠心病及腦卒中的危險性,且并無總體益處而提前終止,使得醫(yī)生和患者對使用 HRT有極大的抵觸和擔憂。但該項調(diào)查對象的年齡 50～79歲,平均 63歲,而且調(diào)查對象使用雌激素和黃體酮均超過 5年,所以其研究結(jié)果并不能代表大多數(shù)正在使用 HRT的 50歲左右的婦女。2007年 6月,WHI專家在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上公布了冠狀動脈鈣化研究的結(jié)果,受試對象均為年齡 50～59歲的婦女,應(yīng)用 HRT的婦女冠狀動脈鈣化程度要比安慰劑明顯降低,這一結(jié)果給絕經(jīng)早期應(yīng)用 HRT來緩解絕經(jīng)期癥狀而害怕 HRT帶來心血管不良反應(yīng)的婦女增加了使用 HRT的信心,也證實了 HRT對心血管系統(tǒng)的影響存在著年齡和時間的效應(yīng)[2]。

在國際絕經(jīng)學會制定的《激素替代療法指南》中明確提出:更年期的激素治療是必需的;HRT是緩解絕經(jīng)后婦女血管舒縮癥狀及改善泌尿生殖癥狀的最有效的方法;經(jīng)皮膚吸收的雌激素和(或)孕激素與相同劑量的口服制劑相比,有降低靜脈血栓的可能。這無疑給使用 HRT的更年期婦女吃了一顆“定心丸”[3]。

二、雌、孕激素與子宮肌瘤的關(guān)系

長期以來,雌激素一直被認為是子宮肌瘤的病因,同時也被認為是子宮肌瘤發(fā)生與發(fā)展的促進劑,因而稱之為“雌激素假說”。近年來,越來越多的研究表明孕激素在子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展中同樣起著很重要的作用。Ishikawa等[4]通過將人肌瘤組織移植到免疫缺陷小鼠的腎包膜下建立子宮肌瘤的動物模型,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用雌、孕激素可使子宮肌瘤體積明顯增大,而這種子宮肌瘤的增長可被孕激素拮抗劑RU486阻滯,同時發(fā)現(xiàn)單純使用雌激素并不能使子宮肌瘤的體積增大,認為孕激素在子宮肌瘤的維持和生長中是不可缺少的。雌、孕激素之間通過自/旁分泌互相調(diào)節(jié),雌激素可增加肌瘤細胞中孕激素受體,孕激素反過來又可進一步促進和維持雌激素的變化;雌激素增加子宮肌瘤細胞表皮生長因子受體的表達,而孕激素增加子宮肌瘤細胞表皮生長因子的表達[5];二者共同促進肌瘤的生長。

三、子宮肌瘤患者的激素替代治療

激素替代治療中雌、孕激素并用,是否會影響絕經(jīng)后子宮肌瘤的萎縮或者會使已經(jīng)存在的肌瘤增大,是否會加重子宮肌瘤相關(guān)的癥狀,是否會出現(xiàn)不規(guī)則子宮出血甚至導致子宮肌瘤的惡變?這些均是臨床亟待明確的問題。

1.激素替代療法和子宮肌瘤的發(fā)病率:對于激素替代療法是否能增加子宮肌瘤的發(fā)病率,至今仍有爭議,國內(nèi)外報道不一。主要視激素替代療法的雌、孕激素組成成分、用藥劑量、給藥途徑和聯(lián)合方案而定。

Reed的研究發(fā)現(xiàn)[6]:圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女首次發(fā)生子宮肌瘤和以前使用雌孕激素替代療法相關(guān)。使用雌孕激素替代療法超過 5年,發(fā)生子宮肌瘤的危險性增加 1.7倍。尤其是低體重指數(shù)(體重指數(shù) ＜24kg/m2)的婦女,其危險性增加了 4倍?？赡苁且驗槭莸膵D女,體內(nèi)的雌激素水平較低,因而外源性的雌、孕激素更容易影響子宮內(nèi)激素敏感性細胞(例如子宮肌瘤)的生長。而子宮肌瘤的發(fā)生與雌孕激素序貫治療或連續(xù)治療方案無明顯相關(guān)性。

Polatti等[7]采用經(jīng)皮周期序貫方案,經(jīng)皮雌二醇50μg/d,每周期用藥 21天,第 10～21天每天加用安宮黃體酮 10mg口服,停用 7天,如此重復,2年后發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤發(fā)生率 5.4%,而原有的直徑 2～4cm的子宮肌瘤在用藥 12個月時體積平均增加 23.3%,在用藥 24個月時體積平均增加 25.3%;而口服周期聯(lián)合方案:每日用戊酸雌二醇 2mg,同時聯(lián)合醋酸環(huán)丙孕酮每天 1mg,每周期用藥 21天,停藥 7天,2年后未發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤發(fā)生及原來存在的子宮肌瘤的增長。其原因可能是因為經(jīng)皮雌激素避免了肝臟代謝的首過效應(yīng)而使血中雌激素濃度相對較高,刺激孕激素受體的增長較口服戊酸雌二醇明顯。而且安宮黃體酮對孕激素受體的親合力明顯高于有抗雄激素作用的醋酸環(huán)丙孕酮,因而會導致子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展。兩組子宮內(nèi)膜厚度均從用藥前的 3.4～3.6mm,增加到用藥 12個月時的 6.7～6.9mm,而在隨后用藥 24個月時子宮內(nèi)膜的厚度與用藥 12個月時沒有區(qū)別。

2.子宮肌瘤的激素替代治療:(1)雌孕激素:Palomba等[8]對 30名自然絕經(jīng)后子宮肌瘤患者分別給予微粒化雌二醇 2mg口服,同時口服甲羥孕酮 2.5mg(A組),另一組為口服微?；贫?2mg及甲羥孕酮 5mg(B組)。持續(xù)用藥 1年后比較,采用子宮肌瘤的最大直徑來評價子宮肌瘤的大小變化,結(jié)果 A組子宮肌瘤大小無顯著改變,B組中約 50%的子宮肌瘤增大(平均直徑增加 3.2cm),認為雙倍劑量的甲羥孕酮是引起子宮肌瘤增大的原因。在絕經(jīng)后婦女子宮肌瘤的增長中,孕激素受體和血中孕激素的水平較雌激素起了更加重要的作用[9]。為了證實不同劑量的孕激素對子宮肌瘤的不同影響,Palomba等[10]將患有 1個或 2個 ＞2cm子宮肌瘤的絕經(jīng)后婦女隨機分組,比較口服微?；?17β雌二醇 2mg/d和安宮黃體酮 2.5mg/d(A組)與口服微?；?17β雌二醇 2mg/d和安宮黃體酮 5.0mg/d(B組)對子宮肌瘤的影響,發(fā)現(xiàn)安宮黃體酮 5.0mg組用藥后 1年子宮肌瘤的大小明顯大于用藥前,而安宮黃體酮 2.5mg組用藥后子宮肌瘤的大小沒有明顯改變,而子宮不規(guī)則出血的次數(shù)和嚴重程度兩組沒有區(qū)別。因此,在使用激素替代時,最好使用最小的有效劑量的孕激素。在評價口服雌孕激素治療是否會導致子宮肌瘤增大的評價中,大部分的研究認為,口服雌二醇 2mg/d和安宮黃體酮2.5mg/d不會導致子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展[7,8,11]。但是 Yang等[12]發(fā)現(xiàn)持續(xù)口服倍美力 0.625mg/d及安宮黃體酮 2.5mg/d會增加子宮肌瘤的體積,但主要發(fā)生在前 2年的使用中,在隨訪到 3年時子宮肌瘤的體積有下降趨勢,認為對絕經(jīng)后有子宮肌瘤的婦女評價激素治療是否會增加子宮肌瘤的大小建議最少在使用 3年后再下結(jié)論。大部分的研究采用子宮肌瘤的直徑來衡量肌瘤大小變化,而 Yang等的研究是比較子宮肌瘤的體積變化。這兩種評估方式會對結(jié)果的判斷有所影響,尤其是對絕經(jīng)后婦女,但是目前尚沒有充分的證據(jù)證明某種評估方式更合適。大部分的研究表明絕經(jīng)后經(jīng)皮雌激素給藥系統(tǒng)會導致子宮肌瘤的增大,但這些研究都沒有設(shè)不用激素治療的對照組[7,11,13]。在 Palomba等[10]的研究中,持續(xù)經(jīng)皮雌二醇貼片 50μg/d和口服安宮黃體酮 2.5mg/d,共 1年,與子宮肌瘤絕經(jīng)后婦女僅用鈣片的對照組比較,發(fā)現(xiàn)在用藥 3個月、6個月、9個月和 1年時,子宮體積和子宮肌瘤的體積與對照組均沒有明顯差異,而且兩組子宮體積和子宮肌瘤的體積在 1年的隨訪中與基礎(chǔ)值沒有明顯變化,認為持續(xù)經(jīng)皮雌二醇貼片50μg/d和口服安宮黃體酮 2.5mg/d并不會增加子宮和肌瘤的體積。(2)利維愛(替勃龍):利維愛通過組織特異性代謝產(chǎn)生雌激素、孕激素和雄激素樣作用的代謝產(chǎn)物,是同時具有雌激素、孕激素和雄激素樣作用的藥物,使用時不需要加用孕激素。Gregoriou等將 40位自然絕經(jīng)但至少有 1個 ＞2cm子宮肌瘤的婦女隨機分成兩組,20例每天口服利維愛 2.5mg,共 1年;另外 20例沒有治療,發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤體積在利維愛用藥前后并沒有明顯改變,認為用利維愛治療無癥狀子宮肌瘤患者絕經(jīng)后相關(guān)癥狀時并不會影響子宮肌瘤。該研究發(fā)現(xiàn),在 3年的隨訪中,長期使用利維愛也不會增加子宮肌瘤的體積[14]。國內(nèi)利維愛治療患子宮肌瘤絕經(jīng)婦女,采用 1.25mg每日 1次或隔日 1次口服,其結(jié)果顯示患有子宮肌瘤的絕經(jīng)婦女,只要掌握好適應(yīng)證、藥物劑量和使用方法,可用利維愛進行激素治療以緩解絕經(jīng)期癥狀,子宮肌瘤也無明顯增大。(3)雌孕激素替代和利維愛的比較:Fedele等[13]將 38例患有子宮肌瘤(≥3cm)的絕經(jīng)后婦女隨機分成兩組,分別給予 0.05mg/d雌二醇持續(xù)經(jīng)皮給藥,同時每天口服安宮黃體酮 10mg,12天/月,另一組每天口服利維愛 2.5mg,共 1年,結(jié)果使用雌孕激素替代療法組用藥 6個月和 12個月時子宮的體積、子宮肌瘤的數(shù)量和最大直徑均較藥物使用前明顯增大,但是在利維愛組藥物使用前后未見子宮肌瘤數(shù)量和大小的明顯改變;同時發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜厚度在雌孕激素替代療法組明顯增厚,而利維愛組未見明顯改變。提示利維愛在合并子宮肌瘤的絕經(jīng)婦女中是較好的選擇,既不會增加子宮和肌瘤的大小,又能緩解絕經(jīng)癥狀。(4)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑:在患有乳腺癌經(jīng)手術(shù)切除后予三苯氧胺 20mg/d治療的絕經(jīng)后婦女,隨訪 1.18年,發(fā)現(xiàn)原有子宮肌瘤的體積明顯增大,而且近半數(shù)的婦女出現(xiàn)了新的子宮肌瘤,因此選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑三苯氧胺并不能用于絕經(jīng)后患子宮肌瘤的患者。而另一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬,在骨骼和心血管顯示出雌激素的激動作用,在子宮內(nèi)膜和乳腺處卻拮抗雌激素,已被批準用于治療和預防絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松。由于雷洛昔芬無刺激子宮內(nèi)膜增生的不良反應(yīng),因此可安全地用于臨床治療子宮肌瘤等雌激素依賴性疾病。研究顯示亮丙瑞林加用雷洛昔芬(縮小 7%)對縮小肌瘤體積的作用比單用亮丙瑞林(縮小 4%)強。認為雷洛昔芬可以選擇性的作用于絕經(jīng)后婦女的子宮肌瘤,減少子宮肌瘤的大小[15]。但是在絕經(jīng)前婦女中,不管是使用雷洛昔芬 60mg/d還是 180mg/d 3個月,對子宮肌瘤的大小卻沒有明顯的作用。這可能與患者體內(nèi)總的雌激素水平有關(guān),當患者循環(huán)中雌激素水平下降時,雷洛昔芬可能更高效地與雌激素受體結(jié)合從而發(fā)揮效力。(5)其他激素治療:孕激素受體調(diào)節(jié)劑 asoprisnil使用可明顯改善子宮肌瘤引起的癥狀,減少子宮肌瘤體積,但是在絕經(jīng)后子宮肌瘤患者中的應(yīng)用尚未見報道[16]。使用宮內(nèi)孕激素緩釋節(jié)育環(huán)曼月樂可以明顯減少子宮肌瘤引起的陰道流血癥狀,但是對肌瘤本身,有研究顯示明顯減少子宮肌瘤大小;有研究顯示只減少子宮的大小,對子宮肌瘤沒有明顯作用;也有研究顯示在使用過程中子宮肌瘤增大,因此其對子宮肌瘤的作用尚待進一步研究[5]。

四、預測激素替代療法后子宮肌瘤變化的指標

(1)子宮肌瘤的部位:子宮黏膜下肌瘤者行激素治療易引起異常子宮出血。因此,不建議行激素治療。而激素替代治療后子宮肌瘤的增長速度與肌瘤的部位(在漿膜下或肌壁間)無明顯相關(guān)性。(2)激素療法的用藥方案、劑量和途徑:雌激素經(jīng)皮用藥較口服容易導致子宮肌瘤的變化,孕激素口服 5mg/d較2.5mg/d容易導致子宮肌瘤的變化。而口服利維愛不會刺激子宮內(nèi)膜和子宮肌瘤的生長,對絕經(jīng)后子宮肌瘤患者是安全的。(3)子宮動脈搏動指數(shù):低搏動指數(shù)的子宮肌瘤患者激素治療后,肌瘤增大的風險較大。

總之,絕經(jīng)婦女子宮肌瘤患者不是激素治療的絕對禁忌證,而是屬慎用范圍。主張絕經(jīng)婦女子宮肌瘤患者有絕經(jīng)者癥狀可使用小劑量激素口服治療。應(yīng)個體化地使用激素治療,嚴密觀察,調(diào)整劑量,達到既緩解和改善絕經(jīng)期癥狀又達子宮肌瘤不增大,甚至縮小的目的。對患者說明激素治療的利弊,取得患者及家屬理解和同意。治療期間應(yīng)定期檢查 B超,注意子宮和子宮肌瘤的大小(尤其是多發(fā)肌瘤中最大的肌瘤)、子宮內(nèi)膜厚度變化,同時注意異常陰道流血。治療中陰道不規(guī)則流血者,如果宮腔鏡下見黏膜下肌瘤,建議切除。有學者建議,＞48歲癥狀明顯的子宮肌瘤患者如果想保留子宮,可行子宮肌瘤剝出術(shù)后予激素替代治療[17]。

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