苦碟子注射液治療糖尿病腎病的作用機制研究進(jìn)展

丁汀，桂志紅，王華富，廖益飛，張小如

(浙江省麗水市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，323000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)又稱糖尿病腎小球硬化癥，是糖尿病患者致死的主要原因之一。由于近年來糖尿病的發(fā)病率逐年上升，DN已成為糖尿病微血管病變中最常見的并發(fā)癥，在大多數(shù)國家，DN已成為終末期腎病的最常見原因之一，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。有關(guān)DN的發(fā)病機制，迄今尚未完全闡明，尚缺乏療效滿意的治療方法。西醫(yī)主要是通過控制血糖，糾正血脂，調(diào)節(jié)血壓，從而減輕胰島素抵抗，防治糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展，發(fā)展到尿毒癥期就只能通過維持性透析治療清除體內(nèi)多余水分及毒素等。中醫(yī)則認(rèn)為DN是以氣陰虛為基礎(chǔ)，最終傷及脾腎，氣虛血瘀是本病的最大特點，治療的主要原則是解毒祛瘀血，健脾補腎。目前，大量臨床及動物實驗證明苦碟子對DN有很好的療效，能夠減少西藥的應(yīng)用劑量和不良反應(yīng)，在降低血糖的同時，發(fā)揮中藥復(fù)方優(yōu)勢，對機體起到整體調(diào)節(jié)作用，能多靶點、多途徑的發(fā)揮治療作用，降低血液黏度，增加腎血流量，改善腎功能，提高臨床療效［1］?？嗟幼⑸湟菏且跃湛撇荼局参锟嗟?抱莖苦荬菜)為原料提取精制而成的靜脈注射劑，主要成分為腺苷及黃酮類物質(zhì)，具有活血鎮(zhèn)痛、清熱祛瘀等功能，已被廣泛應(yīng)用于心、腦、肺、腎及血管疾病的治療?，F(xiàn)將苦碟子治療DN的藥理作用機制及臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 改善糖代謝

長期的高血糖狀態(tài)能直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、破壞DNA分子，其產(chǎn)生的高滲透作用可增加腎小球濾過率，引起腎小球肥大;另外可激活轉(zhuǎn)化生長因子-β等細(xì)胞因子，增加細(xì)胞基質(zhì)，導(dǎo)致腎小球纖維化硬化;高血糖時血液黏度增加，血細(xì)胞聚集性增加，血漿蛋白滲透增多，尿蛋白排出增加;高血糖可誘導(dǎo)多元醇代謝通路激活、蛋白質(zhì)非酶糖化、醛糖還原酶活性升高、氧化應(yīng)激、二?；视?蛋白激酶C途徑激活等分子生物學(xué)改變導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能異常。早期輕度高血糖對腎臟的影響，可能是導(dǎo)致清蛋白尿發(fā)生的最早因素，糖尿病患者一旦出現(xiàn)大量清蛋白尿，即使后期血糖控制接近正常，也無法阻止腎衰竭的發(fā)生。胡延毅等［2］對2型DN糖化血紅蛋白等代謝指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果表明DN組患者相關(guān)代謝指標(biāo)均明顯高于非DN組患者。因此，嚴(yán)格控制高血糖后，可避免和降低DN的患病率。劉亞瓊等［3］通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)苦碟子夠減少高糖致微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，其作用機制與降低核轉(zhuǎn)錄因子與黏附分子的表達(dá)有關(guān)。王文雄［4］在糖尿病常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用苦碟子注射液治療糖尿病腎病58例，并取得了較好的療效。其作用機制可能與苦碟子直接保護(hù)腎功能有關(guān)，是否有直接降低高血糖尚不清楚。

2 改善脂質(zhì)代謝

DN患者不僅糖代謝紊亂，而且脂質(zhì)代謝紊亂更具特征，且脂質(zhì)代謝紊亂是造成腎小球硬化的最主要的原因之一，血脂增高超過脂肪組織的儲存能力，便沉積在非脂肪組織，造成該組織器官的損害。脂質(zhì)在腎臟沉積，可直接損傷腎臟［5-6］。高血脂影響凝血因子，促進(jìn)血液凝固，加重微血管病變。血液黏稠度的增加使細(xì)胞聚集性增強，血流減慢，使腎臟血流量減少，腎臟缺血、缺氧，微血管受損，通透性增強，血漿蛋白漏出增加，清蛋白排出增多，導(dǎo)致DN的發(fā)生［7-9］?？傊?，脂質(zhì)在腎臟沉積的結(jié)果是引起腎小球基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)聚集，這些都進(jìn)一步導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管損傷，最終導(dǎo)致腎功能受損［10-11］。

DN患者早期的血脂異常主要以三酰甘油(triacylglycerol，TG)升高為主，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)可升，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)可下降;隨著病程的進(jìn)展，蛋白尿期則出現(xiàn)TG、總膽固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C 顯著升高，HDL-C顯著下降;終末期上述血脂指標(biāo)改變的程度加重，還出現(xiàn)極低密度脂蛋白膽固醇亦顯著增高［12-13］。GALL等［14］報道血清總膽固醇與尿清蛋白排泄的升高有明顯的相關(guān)性。血脂異常與DN是相互影響的，高血脂促進(jìn)DN的發(fā)生與發(fā)展，DN則進(jìn)一步加重血脂的紊亂，形成惡性循環(huán)［5，15］。故降脂治療同樣重要，很多研究表明苦碟子降血脂作用明顯。趙艷威等［16］通過研究證實苦碟子能明顯降低實驗性血脂異常Wister大鼠TG、TC、LDL-C含量，明顯提高HDL-C，亦能使TC/HDL-C及LDL-C/HDL-C比值明顯降低。研究還表明，苦碟子注射液可通過增加血脂異常大鼠外周組織細(xì)胞中的膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運的過程，以減少膽固醇在外周組織細(xì)胞中的聚集和對血管內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛性損害。也有報道發(fā)現(xiàn)苦碟子喂食能降低由酒精引起的雄性斯普拉一道來大鼠血清TG、LDL-C、TC以及谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶水平的升高［17］?？嗟犹崛∥锬茉黾恿字|(zhì)體膜的穩(wěn)定性［18］;陶貴周等［19］通過臨床觀察也證實了苦碟子在臨床上的降脂作用。胡國友等［20］采用了苦碟子治療老年2型糖尿病伴高脂血癥患者以觀察其降血脂作用，結(jié)果證實出苦碟子組治療后血TG水平顯著下降。

3 抑制血小板激活與聚集，改善血液流變性

DN患者均有不同程度的高黏、高濃、高聚、高凝狀態(tài)及微循環(huán)障礙。主要表現(xiàn)為:全血高切黏度、全血還原黏度、紅細(xì)胞壓積和纖維蛋白原含量增高，血沉加快，血沉方程K值和紅細(xì)胞變形指數(shù)增大。盡管DN的發(fā)病機制尚未完全闡明，但其形成的主要環(huán)節(jié)系患者微循環(huán)中血小板聚集性增高，血液呈高黏、高凝狀態(tài)，聚集的血小板釋放血小板活化因子、血小板源生長因子等，刺激腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素等促有絲分裂因子，通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的作用，使腎組織內(nèi)血小板及單核/巨噬細(xì)胞浸潤，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)增多，從而影響腎小球的結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。過去曾有人報道，對于呈現(xiàn)腎病綜合征伴腎功能不全的患者，應(yīng)用抗凝法治療達(dá)到療程后，在明顯改善了患者的高凝狀態(tài)的同時，患者的腎功能不全得以減輕，而尿蛋白無明顯變化，說明患者尿蛋白增加可促進(jìn)凝血活性亢進(jìn)，而高凝狀態(tài)可加重腎功能不全。因此在積極控制血糖、血壓基礎(chǔ)上，有效改善血黏度能明顯改善腎臟病變［21］。苦碟子能夠通過降低血栓形成的主要因素纖維蛋白原和血小板聚集率等能明顯改善血流變異常［22］。朱志明等［23］選取苦碟子治療DN患者后Fg含量和PAgT較治療前及對照組有顯著性下降(P＜0.05)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也證明，苦碟子具有抑制血小板聚集，增加纖溶酶活性，防止血栓形成，改善微循環(huán)及組織血液供應(yīng)，提高血液纖溶活性，改變血小板黏滯性和高凝狀態(tài)，增加紅細(xì)胞和血小板電泳率功能，具有解除血管痙攣，改善微循環(huán)、增加血流量及抗凝血作用，可以溶血栓及防止血栓形成。

4 降低尿蛋白排泄

臨床上蛋白尿是DN的主要標(biāo)志。早期多因腎小球濾過壓梯度增高引起尿中蛋白排泄增多，進(jìn)入臨床蛋白尿期，濾過膜上的電荷發(fā)生改變，使分子直徑小與帶陰電荷的清蛋白易于濾出。血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制藥(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管緊張肽Ⅱ受體阻斷藥(angiotensin receptor blocking，ARB)作為糖尿病腎病降低蛋白尿及延緩腎功能的下降的一線治療藥物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，然而在長期的ACEI或ARB治療中，發(fā)生醛甾酮逃逸現(xiàn)象可能導(dǎo)致療效下降，尤其是使用ACEI/ARB半年以上的患者，那么使用醛甾酮拮抗藥是否能使患者獲益呢，這是許多腎臟病工作者思考和探索的的問題［24-25］。苦碟子具有典型的鈣離子拮抗藥的特征，有擴(kuò)張微血管，改善微循環(huán)，降低血黏度，改善血液流變學(xué)，降低毛細(xì)血管通透性，調(diào)節(jié)血小板功能，抗凝及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子一氧化氮(nitric oxide，NO)、內(nèi)皮生長因子、腫瘤壞死因子-α等作用。因此，它可以通過上述機制改善腎小球內(nèi)的血液循環(huán)，降低腎小球內(nèi)壓和毛細(xì)血管通透性，降低腎小球濾過率，從而減少尿蛋白的排泄量，是防治DN尿蛋白的有效藥物［26］。穆長吉等［27-28］通過臨床研究證實Ⅲ、Ⅳ期DN通過苦碟子治療后尿微量清蛋白及24 h尿蛋白均較治療前減少(P＜0.05)，且對DNⅢ期的治療效果優(yōu)于DNⅣ期，并未發(fā)生苦碟子相關(guān)不良反應(yīng)。張秀娟［29］觀察苦碟子并胰激肽原酶治療早期DN微量蛋白尿104例療效，結(jié)果證實苦碟子注射液有較好的改善腎功能及降低微量蛋白尿的作用。

5 減輕自由基損傷作用

自由基損傷在DN發(fā)生發(fā)展中也有重要作用，可造成腎小球毛細(xì)血管通透性增加和基底膜增厚等病理改變，并與糖尿病早期腎小球血流動力學(xué)變化有關(guān)，是DN中腎組織細(xì)胞受損的機制之一?？嗟泳哂锌隙ǖ目棺杂苫饔?，特別是對氧自由基有良好的清除作用。WAPPLER等［30］通過研究發(fā)現(xiàn)苦碟子注射液具有抑制氧自由基，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，防治缺血再灌注損傷的作用。脂質(zhì)過氧化作用的增強與內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管內(nèi)膜通透性增加，血小板在動脈內(nèi)膜的黏著及泡沫細(xì)胞的形成等許多環(huán)節(jié)有關(guān)，在促進(jìn)DN的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。趙艷威等［16］通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)苦碟子皂苷能通過調(diào)節(jié)體內(nèi)血脂代謝，提高前列環(huán)素/血栓烷A2比值，糾正自由基代謝紊亂。

6 抗細(xì)胞凋亡的作用

腎組織細(xì)胞凋亡既是DN腎損傷的特征和細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，也是其發(fā)生的原因和藥物作用靶點［31-33］。Bcl-2家族的成員是高等動物中在其整合期決定細(xì)胞生存和死亡信號至關(guān)重要的調(diào)控基因和整合因子。研究表明Bcl-2家族成員Bax與Bcl-2的相互作用是Bcl-2基因家族對細(xì)胞凋亡調(diào)控的中心環(huán)節(jié)，Bax與Bcl-2比值的大小決定細(xì)胞凋亡發(fā)生的走向［34］。動物實驗證明苦碟子能夠減輕過度訓(xùn)練大鼠腎組織形態(tài)學(xué)損傷和改善腎功能的同時，明顯提高了大鼠的運動能力［35］。其作用機制主要是通過調(diào)節(jié)Bax、Bcl-2及Bax/Bcl-2比值而起到抗過度訓(xùn)練大鼠腎組織細(xì)胞凋亡的作用。

7 保護(hù)血管內(nèi)皮的作用

生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞對調(diào)節(jié)和維持血管系統(tǒng)的正常功能起著重要作用。它不僅對血管平滑肌起保護(hù)作用，還能夠分泌多種血管活性物質(zhì)，對腎小球毛細(xì)血管舒縮功能的調(diào)節(jié)具有重要作用。NO由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，又稱內(nèi)皮衍生舒張因子［36］。DN患者內(nèi)皮細(xì)胞受損，NO合成釋放減少，一氧化氮合酶可間接反應(yīng)體內(nèi)NO水平。宋光熠［37］、朱永彪等［38］通過研究發(fā)現(xiàn)苦碟子具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用，其作用機制可能與提高NOS活性作用相關(guān)。

綜上所述，苦碟子能夠改善DN患者蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和糖代謝紊亂，保護(hù)腎功能及延緩DN進(jìn)展，其作用機制是復(fù)雜而多方面的，目前被廣泛應(yīng)用于DN的治療，但還有待大規(guī)模臨床研究和實驗研究加以證實。

［1］韋勁，彭代銀.糖尿病腎病的中醫(yī)藥治療近況［J］.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，27(2):62－65

［2］胡延毅，肖柏春，龍紅英.2型糖尿病腎病糖化血紅蛋白等代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析［J］.西部醫(yī)學(xué)，2007，19(6):1067－1068.

［3］劉亞瓊，朱陵群，張允嶺，等.苦碟子注射液對人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞高糖損傷后核因子-κB及黏附分子表達(dá)的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2010，25(2):204－206.

［4］王文雄.苦碟子注射液治療糖尿病腎病58例［J］.中外健康文摘:醫(yī)藥月刊，2007，4(4):135－136.

［5］JOLES J A，KUNTER U，JANSSEN U，et al.Early mechanisms of renal injury in hypercholesterolemic or hypertriglyceridemic rats［J］.J Am Soc Nephrol，2000，11(3):339－341.

［6］OKADA M，TAKEMURA T，YANAGIDA H.Response of mesangial cells to low-density lipoprotein and angiotensinⅡin diabetic(OLETF)rats［J］.Kidney Int，2002，61(1):113－115.

［7］鄧祁清，段順元，桂慶軍，等.2型糖尿病患者尿白蛋白排出量與血脂代謝異常的關(guān)系［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2006，17(36):1001.

［8］LI H，LI XW，HUANG QY，et al.Non-diabetic renal disease in type II diabetes mellitus［J］.Acta Acad Med Sin，2003，25(1):101－104.

［9］張雯伊，田浩明，梁基忠.2型糖尿病患者血清脂蛋白(a)水平變化及其意義［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，1999，15(3):300－301.

［10］WANG Z，JIANG T，LIJ，et al.Regulation of renal lipid metabolism，lipid accumulation，and glomerulosclerosis in FVB db/dbmice with type 2 diabetes［J］.Diabetes，2005，54(1):23－28.

［11］JUN H，SONG Z，CHEN W，et al.In vivo and in vitro effects of SREBP-1on diabetic renal tubular lipid accumulation and RNAi mediated gene silencing study［J］.Histochem Cell Biol，2009，131(2):327－329.

［12］SUCKLING R J，HE F J，MACGREGOR G A.Altered dietary salt intake for preventing and treating diabetic kidney disease［J］.Cochrane Database Syst Rev，2010，8(12):CD006763.

［13］廖瀧，秦崗.2型糖尿病患者糖尿病腎病與血脂相關(guān)性分析［J］.遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，30(1):76.

［14］GALL M A，HOUGAARD P，BARCH-JOHNSEN K，et al.Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus prospective observational study［J］.BMJ，1997，314(6):783－785.

［15］毛紅，趙湜，李娜，等.血脂與糖尿病腎病相關(guān)性的臨床研究［J］.華中醫(yī)學(xué)雜志，2005，29(3):235.

［16］趙艷威，謝文利，于曉風(fēng)，等.苦碟子皂苷對高脂血癥大鼠血脂代謝的影響及其抗氧化作用［J］.武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2005，11(3):165－168.

［17］SO H N，HEE S，JUNG B M.Effects of Ixeris sonchifolia diet on lipid metabolism and liver function of administered withethanol［J］.Hanguk YonggYang Hakhoechi，2001，34(5):493.

［18］HAC-WYDRO K，WYDRO P.The influence of fatty acids on model cholesterol/phospholipid membranes［J］.Chem Phys Lipids，2007，150(1):66－81.

［19］陶貴周，李云霞.苦碟子對不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂影響及臨床療效觀察［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2010，31(7):910－912.

［20］胡國友，白紅梅，柳青，等.苦碟子對老年人2型糖尿病患者血脂及血液黏度的影響［J］.實用醫(yī)藥雜志，2005，22(5):413－415.

［21］芮菁.中藥治療糖尿病并發(fā)癥的藥理研究與臨床應(yīng)用［J］.中藥材，2004，(4):299－302.

［22］鄧榮花，程宇甫.苦碟子注射液對糖尿病腎病血液流變學(xué)的影響［J］.實用醫(yī)技雜志，2006，13(23):4171－4172.

［23］朱志明，趙亮，鄧之敏，等.苦碟子注射液對糖尿病患者血栓性疾病的預(yù)防價值［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2007，23(11):1733－1734.

［24］SHEN X Z，BERNSTEIN K E.The peptide net-work regulated by angiotensin converting enzyme(ACE)in hematopoiesis［J］.Cell Cycle，2011，10(9):1001－1003.

［25］羅伯珣，曾金萍，周秀嬋，等.螺內(nèi)酯降低早期糖尿病腎病患者尿蛋白的療效觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2009，7(10):623－625.

［26］褚偉，徐潔，宋寧.苦碟子對2型糖尿病腎病尿蛋白的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2005，16(12):1243.

［27］穆長吉，王豫桐，劉全利，等.苦碟子注射液對Ⅲ、Ⅳ期糖尿病腎病的療效觀察［J］.中國臨床研究，2010，23(1):30－31.

［28］穆長吉，孫曉坤，王豫桐，等.苦碟子注射液在2型糖尿病慢性并發(fā)癥中的應(yīng)用［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，29(3):330－331.

［29］張秀娟，譚嘵俊，周虹.苦碟子并胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病微量蛋白尿104例療效觀察［J］.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2009，7(6):57－58.

［30］WAPPLER F，F(xiàn)IEGE M，STEINFATH M，et al.Evidence for susceptibility to malignant hyperthermia in patients with exercise-induced rhabdomylysis［J］.Anesthesiology，2001，94(1):95－100.

［31］吳廣禮，溫進(jìn)坤，韓梅，等.山莨菪堿對過度訓(xùn)練大鼠急性腎損傷的保護(hù)作用［J］.中國微循環(huán)，2006，10(4):241－244.

［32］吳廣禮，容俊芳，溫進(jìn)坤，等.過度訓(xùn)練致大鼠心肌和腎組織細(xì)胞凋亡及山莨菪堿干預(yù)的影響［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2007，32(1):68－71.

［33］吳廣禮，溫進(jìn)坤，韓梅，等.山莨菪堿、旋覆花素、苦碟子對過度訓(xùn)練大鼠腎組織細(xì)胞凋亡的影響［J］.中華麻醉學(xué)雜志，2007，27(5):463－466.

［34］ORSENIGO M，BRICH S，RIVA C，et al.Fluorescence in situ hybridization analysis and immunophenotyping of c-Kit/PDGFRA and Bcl-2 expression in gastrointestinal stromal tumors.［J］.Anal Quant Cytol Histol，2010，32(4):225－233.

［35］吳廣禮，黃旭東，容俊芳，等.過度訓(xùn)練致大鼠腎組織超微結(jié)構(gòu)的變化及山莨菪堿、旋覆花素、苦碟子干預(yù)的影響［J］.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2008，3(31):123－129.

［36］SCHIFFRIN E L.Vascular endothelin in hypertension［J］.Vascul Pharmacol，2005，43(1):19－21.

［37］宋光熠，張建軍，李屹，等.苦碟子對高同型半胱氨酸血癥血管內(nèi)皮的保護(hù)作用［J］.遼寧醫(yī)學(xué)雜志，2008，22(1):25－27.

［38］朱永彪，陳奎生.苦碟子注射液對急性冠脈綜合征患者血清CR及血管內(nèi)皮功能的影響［J］.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2008，7(4):51－52.