楊榮文（綜述），常履華（審校）

（昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 650032）

帕金森病（Parkinson disease，PD）是中老年常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。目前認(rèn)為可能是遺傳、環(huán)境、神經(jīng)系統(tǒng)老化等多種因素共同作用的結(jié)果。最初認(rèn)為PD患者只有運(yùn)動(dòng)功能的障礙，20世紀(jì)80年代以來(lái)有關(guān)PD認(rèn)知功能障礙方面的報(bào)道逐漸增多，并影響患者的日常生活，人們才逐漸認(rèn)識(shí)到PD患者可以出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙方面的變化。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道在年齡為55～64歲的PD患者其認(rèn)知功能損害的發(fā)生率為2.7%，70～79歲則發(fā)生率增長(zhǎng)為13.7% 并逐年增加［1］。PD患者在病變的不同時(shí)期有不同的認(rèn)知功能損害的表現(xiàn)，在PD認(rèn)知功能障礙的早期有一種介于正常認(rèn)知功能與癡呆之間的過(guò)渡狀態(tài)——PD合并輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment in Parkinson's disease，PD-MCI）［2］，隨后可能發(fā)生帕金森病癡呆（Parkinson's disease with dementia，PDD），特別是在PD的晚期，即使無(wú)癡呆的也有可能存在著認(rèn)知功能障礙。對(duì)于PD-MCI的文獻(xiàn)報(bào)道較少。Muslimovic等［3］報(bào)道，在新診斷的PD患者中有24%的患者存在認(rèn)知功能障。而PD伴發(fā)癡呆的患病率不同報(bào)道差異較大，一般認(rèn)為20%～40%［4］，主要見(jiàn)于 PD的中晚期患者，研究表明PD患者進(jìn)展為癡呆的危險(xiǎn)性是非PD 正常人群的6 倍［5］。Aarsland等［1］對(duì)1966～1997年12篇關(guān)于PDD發(fā)病率的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性研究后，得出結(jié)論:在PD患者中有24%～31%會(huì)發(fā)展為癡呆，在歐洲和北美人群中，PD患者有25%～30%發(fā)展成癡呆。現(xiàn)主要對(duì)PD認(rèn)知功能障礙的機(jī)制，認(rèn)知功能障礙損害的主要表現(xiàn)，相關(guān)認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)及認(rèn)知損害的治療等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧。

1 PD患者認(rèn)知功能損害的機(jī)制

目前對(duì)于PD認(rèn)知功能損害機(jī)制尚不清楚，可能與額葉-紋狀體環(huán)路的破壞有關(guān)。PD的病理改變主要在皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，但基底節(jié)和額葉之間的皮質(zhì)-皮質(zhì)下多巴胺環(huán)路也損害。研究發(fā)現(xiàn)［6，7］，PD 患者腦內(nèi)存在多種神經(jīng)元的損害，多巴胺能通路的損傷常可引起執(zhí)行功能障礙;去甲腎上腺素神經(jīng)元損害可導(dǎo)致注意力受損，5-羥色胺神經(jīng)元損害可導(dǎo)致抑郁的發(fā)生，膽堿能通路損傷可導(dǎo)致記憶力和額葉功能損害。其中多巴胺、乙酰膽堿這兩種遞質(zhì)最受關(guān)注，因?yàn)樗鼈兣cPD患者的認(rèn)知、注意力波動(dòng)、視幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)以及運(yùn)動(dòng)癥狀關(guān)系更為密切。而乙酰膽堿又被認(rèn)為是導(dǎo)致PD認(rèn)知功能障礙的最主要原因。PD的認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)在視空間功能、執(zhí)行功能、記憶、注意力等方面［8］。最近研究表明，在新診斷和未治療的PD患者中有19%患有非癡呆認(rèn)知功能損害［9］，而非癡呆認(rèn)知功能損害與黑質(zhì)紋狀體兒茶酚胺和多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙有關(guān)。它主要是影響的執(zhí)行功能:計(jì)劃任務(wù)和分類(lèi)的管理，記憶儲(chǔ)存缺陷，視覺(jué)空間刺激的內(nèi)部表現(xiàn)等。Locascio等［10］在排除年齡和病程等因素后，依據(jù) Hoeh＆Yahr（H-Y）分級(jí)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)損害程度越重，認(rèn)知功能障礙也越差。Katzen等［11］發(fā)現(xiàn)，PD患者發(fā)病年齡越高，認(rèn)知障礙越重。由此可見(jiàn)，PD患者認(rèn)知障礙程度與運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重程度、受教育年限長(zhǎng)短以及發(fā)病年齡有關(guān)，而是否與病程有關(guān)尚不清楚。

2 PD患者認(rèn)知功能損害的主要表現(xiàn)

2.1 視空間障礙 視空間功能障礙在PD患者是較常見(jiàn)的認(rèn)知功能障礙，在疾病的早期即可出現(xiàn)視空間知覺(jué)方面的改變。視空間功能測(cè)定的方法包括面孔再認(rèn)、視覺(jué)分析、綜合視辨別、視覺(jué)再認(rèn)、空間記憶、空間計(jì)劃、視注意、圖形辨認(rèn)、視定位等［12］。由于臨床評(píng)估視空間功能的方法、所采用的測(cè)評(píng)工具不同，因而對(duì)視空間功能改變的描述亦有差異。PD患者視空間功能障礙可表現(xiàn)為視覺(jué)記憶下降，視覺(jué)運(yùn)動(dòng)速度緩慢，視覺(jué)分析綜合能力、視覺(jué)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力和空間抽象綜合能力下降［13］。Barrett等［14］對(duì) PD 患者和正常對(duì)照組使用三種大小不同的英文字母進(jìn)行字母識(shí)別檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD可能影響患者對(duì)整體空間的視覺(jué)加工而只關(guān)注局部空間的加工。這可能是多巴胺缺乏引起的一種異常知覺(jué)注意偏差。國(guó)外有學(xué)者對(duì)早、中期PD患者和正常對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，非癡呆、生活能夠自理的PD患者在基礎(chǔ)視覺(jué)感覺(jué)功能、視知覺(jué)、視覺(jué)認(rèn)知和執(zhí)行功能及語(yǔ)言記憶方面受損［15］。

2.2 執(zhí)行功能障礙 執(zhí)行功能障礙可能是PD患者早期較為重要的認(rèn)知功能損害。它與額葉-皮質(zhì)下環(huán)路損傷有關(guān)。PD患者執(zhí)行功能障礙主要表現(xiàn)為工作記憶障礙和認(rèn)知靈活性障礙［16］。而PD患者的視空間功能障礙和工作記憶受損均屬繼發(fā)，均為執(zhí)行功能障礙所致，因?yàn)橐暱臻g功能的完整有賴(lài)于執(zhí)行功能正常。

2.3 記憶障礙 記憶障礙在PD患者中比較常見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道PD主要是短時(shí)記憶受損，長(zhǎng)時(shí)記憶保存。在短時(shí)記憶的研究中又發(fā)現(xiàn)PD患者的即刻回憶受損，但在延遲回憶時(shí)未見(jiàn)明顯損害。國(guó)內(nèi)學(xué)者應(yīng)用臨床記憶量表及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mentalstate examination，MMSE）研究PD患者短時(shí)記憶功能發(fā)現(xiàn)，PD患者有明顯記憶障礙，尤以與語(yǔ)言相關(guān)的記憶損害明顯，而非語(yǔ)言記憶不受影響，反映了PD患者的記憶損害以左半球?yàn)橹?記憶損害明顯者的癡呆發(fā)生率高［17］。且PD患者的記憶障礙與年齡并無(wú)明顯關(guān)系。并且發(fā)現(xiàn)震顫-僵直型和僵直型PD無(wú)論言語(yǔ)還是視覺(jué)圖形記憶功能均有障礙，而震顫型PD患者主要為視覺(jué)圖形記憶功能下降，其言語(yǔ)性記憶所受影響較小。

2.4 語(yǔ)言障礙 PD患者的語(yǔ)言的命名和理解能力在病程早期大部分保留，但語(yǔ)言的組織和流暢性可能受到影響［18］。Grossman 等［19］應(yīng)用功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，PD患者對(duì)句子理解的損害與大量的網(wǎng)絡(luò)破壞有關(guān)，而這些網(wǎng)絡(luò)對(duì)在句子處理過(guò)程中的認(rèn)知資源是極為重要的，同時(shí)也提示皮質(zhì)活動(dòng)的代償機(jī)制使輕度PD患者可以保持對(duì)句子的正確理解。

3 PD合并PD-MCI的診斷

PD早期部分患者就有認(rèn)知功能損害，但尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，即認(rèn)知正常和癡呆之間的過(guò)渡狀態(tài)，即 MCI。目前有關(guān) PD-MCI研究較少。其發(fā)生率、診斷標(biāo)準(zhǔn)、向癡呆轉(zhuǎn)變的概率及危險(xiǎn)因素等尚存爭(zhēng)議。Caviness等［2］發(fā)現(xiàn)，PD-MCI認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為額葉執(zhí)行功能損害，其次為記憶障礙。另外，PD-MCI患者較認(rèn)知功能正常的PD更容易轉(zhuǎn)變?yōu)镻DD。PD-MCI診斷多引用 Petersen等［20］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)并加以修定:①主觀感覺(jué)記憶力減退，并經(jīng)知情者證實(shí);②客觀檢查存在MCI的證據(jù)，如MMSE，中學(xué)以上文化程度25～27分，小學(xué)21～24分，文盲18～20分;③總體認(rèn)知分級(jí)量表輕度異常，即總體衰退量表2～3級(jí)，或臨床癡呆量表0.5分;④日常生活能力基本保持正常;⑤不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn);⑥除外癡呆或任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾患;⑦病程＞3個(gè)月。因此，早期診斷PD-MCI并給予積極干預(yù)對(duì)預(yù)防癡呆的發(fā)生及改善患者生活質(zhì)量大有益處。

4 PDD的診斷

PD患者晚期最終會(huì)有一部分發(fā)展為癡呆，稱(chēng)之為PDD。年齡的增長(zhǎng)、晚發(fā)病、病程、癥狀（肌強(qiáng)直，姿勢(shì)步態(tài)異常）的嚴(yán)重程度、抑郁、幻覺(jué)的存在以及記憶、語(yǔ)言功能受損都是PD患者發(fā)展為癡呆的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)有研究認(rèn)為，PD伴發(fā)癡呆在不同種族、信仰人群中并無(wú)明顯差別。PDD的最突出的特點(diǎn)是其注意力、語(yǔ)言流暢性下降、視空間功能和執(zhí)行功能障礙等。這也是PDD與阿爾茨海默病的區(qū)別，AD患者主要表現(xiàn)為明顯的記憶功能障礙，而PDD患者的記憶功能要好于 AD患者。雖然PDD，路易體癡呆（Lewy body dementia，DLB），AD 均存在語(yǔ)言功能障礙，但語(yǔ)言流暢性下降在PDD和DLB患者中表現(xiàn)更明顯。臨床上可采用癡呆表現(xiàn)與PD運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系來(lái)鑒別PDD與DLB，在運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)1年后出現(xiàn)認(rèn)知異常，可診斷為PDD;而認(rèn)知異常和運(yùn)動(dòng)癥狀在1年內(nèi)先后出現(xiàn)（多先有癡呆癥狀，而后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀），則應(yīng)考慮診斷為DLB。盡管如此，臨床上對(duì)以1年作為時(shí)間原則有時(shí)也很難操作。所以有專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為，PDD診斷是在臨床確診PD的病程中出現(xiàn)癡呆;如癡呆發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前或同時(shí)或稍后，應(yīng)診斷為DLB。但到目前為止尚沒(méi)有特異的、可操控的用于診斷的標(biāo)準(zhǔn)［21，22］。PDD 的典型認(rèn)知障礙表現(xiàn)包括記憶減退、思維遲鈍、情感改變、學(xué)習(xí)能力下降、視空間知覺(jué)障礙、語(yǔ)言流暢性下降及注意力和執(zhí)行功能障礙等。一般來(lái)說(shuō)，PDD表現(xiàn)的認(rèn)知障礙以皮質(zhì)下癡呆為特征，突出表現(xiàn)為執(zhí)行功能（即不同反應(yīng)之間的計(jì)劃性、啟始性、程序性、監(jiān)測(cè)性和移位性）障礙、精神運(yùn)動(dòng)速度減慢、視空間辨別技能異常、檢索型記憶（而非記憶儲(chǔ)存）異常以及詞匯流暢性改變。語(yǔ)言功能 （而非詞匯流暢性）相對(duì)保存，定向和記憶貯存亦正常。這不同于AD表現(xiàn)的皮質(zhì)性癡呆，表現(xiàn)為語(yǔ)言、定向、記憶貯存方面障礙，在疾病早期即顯現(xiàn)且較為明顯。PDD執(zhí)行功能改變:表現(xiàn)為患者對(duì)指令性任務(wù)的額葉功能相關(guān)的執(zhí)行能力下降，特別是在新環(huán)境或分散患者注意力時(shí)更為明顯。視空間辨別力改變:PDD患者視空間辨別能力下降極為突出，特別是對(duì)物體形狀及人顏面辨別、棒框測(cè)試、線(xiàn)性定向、積木設(shè)計(jì)等能力受損，加重執(zhí)行功能異常表現(xiàn)。記憶功能異常:PDD可表現(xiàn)有記憶障礙，但程度明顯輕于AD的記憶障礙。PDD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀的改變以姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)障礙等中軸性癥狀更為常見(jiàn)［23］。

5 PD患者認(rèn)知功能障礙評(píng)定量表

目前文獻(xiàn)報(bào)道用于篩查PD患者認(rèn)知損害的簡(jiǎn)易量表有畫(huà)鐘試驗(yàn)、劍橋認(rèn)知評(píng)定量表2修訂版、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)定量表（montreal cognitive assessment，MoCA）［24］、帕金森神經(jīng)心理癡呆評(píng)定量表（Parkinson neuropsychometric dementia assessment，PANDA）［25］和PD認(rèn)知評(píng)定量表（Parkinson's disease cognitive rating scale，PD-CRS）［26］等。PD 患者因運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致繪畫(huà)困難，因此應(yīng)用受到一定的限制。目前用于篩查PD-MCI比較好的簡(jiǎn)易量表有MoCA、PANDA和 PD-CRS。有證據(jù)顯示，MoCA檢測(cè) PDMCI具有較好的敏感性及特異性。PANDA主要測(cè)試認(rèn)知領(lǐng)域的5個(gè)方面:包括即刻回憶配詞試驗(yàn)、延遲回憶配詞試驗(yàn)、交替口語(yǔ)流暢性試驗(yàn)、視空間試驗(yàn)、工作記憶及注意試驗(yàn)。能很好地評(píng)定PD患者認(rèn)知受損的各個(gè)方面，敏感性及特異性高。PD-CRS可評(píng)定額葉皮質(zhì)下認(rèn)知損害及皮質(zhì)性認(rèn)知損害。而MMSE是專(zhuān)門(mén)為皮質(zhì)性認(rèn)知損害疾病而設(shè)計(jì)，如阿爾茨海默病，對(duì)于PD來(lái)說(shuō)，MMSE對(duì)于PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀敏感但可能影響認(rèn)知功能的評(píng)估結(jié)果［27］，且PD患者是以皮質(zhì)下認(rèn)知損害為主，所以對(duì)于PD認(rèn)知功能障礙的篩查受到一定限制。且MoCA量表在認(rèn)知損害中比 MMSE更靈敏，尤其是在 MCI的篩查中［28］。

6 PD認(rèn)知損害的治療

6.1 膽堿酯酶抑制劑 研究表明，PDD患者其體內(nèi)的膽堿能遞質(zhì)水平是下降的，而給予膽堿酯酶抑制劑，能阻止體內(nèi)膽堿能遞質(zhì)的降解，提高其在突觸間的含量，一定程度上改善認(rèn)知功能。但目前對(duì)于膽堿酯酶抑制劑改善PD認(rèn)知損害的治療仍需大樣本、隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

6.2 左旋多巴 多巴胺遞質(zhì)與認(rèn)知功能的聯(lián)系呈倒“U”形，多巴胺水平下降時(shí)補(bǔ)充DA能制劑對(duì)認(rèn)知障礙有改善作用，但多巴胺過(guò)量時(shí)卻損害認(rèn)知功能。左旋多巴對(duì)PD認(rèn)知功能的作用可能是這樣一種形式:初期改善，2～3年的穩(wěn)定期或維持期、無(wú)反應(yīng)期或惡化［29］。

綜上所述，PD患者在病程中會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能的損害，晚期可能發(fā)展為癡呆，其認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)在視空間、注意力、執(zhí)行功能、記憶力等方面，與其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能改變或癡呆有所不同，但這些特征并不具備診斷特異性，并且發(fā)病機(jī)制尚不明確。所以對(duì)于PD患者的認(rèn)知功能損害應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)早期診斷，并對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，延緩其進(jìn)展到癡呆。

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