腫瘤疫苗OncoVEXGM-CSF

腫瘤;疫苗;OncoVEXGM－CSF

腫瘤疫苗是否可作為一種可靠且有效的治療手段，目前仍不得而知。但越來越多的證據(jù)表明:某些病毒可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。除了預(yù)期的抗病毒免疫清除作用，由病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生的“危險(xiǎn)”信號(hào)可產(chǎn)生免疫共刺激作用，而該作用在腫瘤微環(huán)境內(nèi)可避開免疫抑制并逆轉(zhuǎn)免疫耐受。OncoVEXGM－CSF(JS1/34.5－/47－/GM－CSF)是一種基因修飾的、免疫增強(qiáng)的溶瘤1型單純皰疹病毒(HSV－1)。臨床前研究表明:OncoVEXGM－CSF可溶解小鼠和人類腫瘤細(xì)胞，并能使之明顯縮小或完全消失。其不僅影響注射部位的腫瘤生長(zhǎng)，而且局部注射時(shí)還顯示出全身抗腫瘤作用;此外，其還能防止腫瘤復(fù)發(fā)，且即使當(dāng)受試動(dòng)物感染過野生型HSV或使用過免疫抑制劑環(huán)孢素，其仍能發(fā)揮療效。

一項(xiàng)在30名皮膚或皮下組織轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期腫瘤患者中進(jìn)行的開標(biāo)記Ⅰ期臨床研究考察了OncoVEXGM－CSF的安全性、生物學(xué)分布和生物活性。該研究分為兩部分，第一部分研究中，將12名患者分為3組，每組4人，分別單劑量給予本品106、107和108pfu·mL－1;第二部分研究中患者被分為A、B、C組，14天給藥1次，A組給藥劑量分別為106、107和107pfu·mL－1，B組給藥劑量分別為108、108和108pfu·mL－1，C組給藥劑量分別為106、108和108pfu·mL－1。將本品直接注入皮膚或皮下腫瘤，給藥體積視腫瘤直徑而定:直徑小于1.5 cm時(shí)為1mL;直徑介于1.5～2.5 cm時(shí)為2 mL;直徑大于2.5 cm時(shí)為4 mL。結(jié)果顯示，治療過程中最常見的不良反應(yīng)為發(fā)燒(63%)，其次為寒顫(27%)和注射反應(yīng)(20%)。大部分不良反應(yīng)程度較輕或中等，其中上腹部疼痛、癲癇發(fā)作、背痛和氣短4種不良反應(yīng)均與本品的使用無關(guān)。在前兩組單劑量(106和107pfu·mL－1)給藥組中，入組前為HSV－1血清陰性的4名患者(106和107pfu·mL－1劑量組分別有3名和1名)經(jīng)治療后均產(chǎn)生了類似流行性感冒的反應(yīng)，如全身乏力、寒顫、發(fā)燒和注射部位紅斑。107pfu·mL－1組有兩名HSV－1血清陰性的患者皮膚起了紅疹并有水泡。在HSV－1血清陰性及首劑量大于108pfu·mL－1的患者的給藥部位檢測(cè)到微量的病毒，但在注射部位以外并未檢測(cè)到病毒。這些不良反應(yīng)僅瞬時(shí)發(fā)生且為自限性。從以上結(jié)果可推斷，無論是對(duì)HSV－1陰性或陽性的患者，OncoVEXGM－CS的給藥首劑量均應(yīng)定為106pfu·mL－1，然后再調(diào)整至108pfu·mL－1，以使患者能逐步適應(yīng)。qPCR檢測(cè)結(jié)果顯示，所有患者中有12名患者的血細(xì)胞抗性和兩名患者的尿液抗性至少在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)呈陽性?？傮w而言，在第二部分研究中，僅能在注射OncoVEXGM－CSF后8 h內(nèi)檢測(cè)到病毒。

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，上述研究中有8名患者(27%)病情穩(wěn)定，19名患者(63%)病情有所惡化，3名患者(10%)的病情不可評(píng)估。除了臨床觀察外，該研究亦從19名患者身上取腫瘤組織進(jìn)行活檢，將腫瘤壞死視為產(chǎn)生免疫反應(yīng)。組織病理學(xué)研究表明:13名患者(13/19，68%)的腫瘤活體組織產(chǎn)生部分或廣泛的組織壞死現(xiàn)象;另有一份腫瘤活體組織產(chǎn)生細(xì)胞凋亡反應(yīng)。采用多克隆抗體進(jìn)行的免疫組化實(shí)驗(yàn)顯示，所有組織壞死區(qū)域均對(duì)HSV產(chǎn)生了顯色反應(yīng)，而非組織壞死區(qū)域和非腫瘤組織僅對(duì)HSV產(chǎn)生了輕微的顯色反應(yīng)。qPCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，13個(gè)被檢樣品中有11個(gè)可測(cè)得GM－CSF表達(dá)的mRNA?？傮w來說，OncoVEXGM－CSF的給藥劑量與GM－CSF表達(dá)的mRNA水平呈正相關(guān)，給藥后的血清藥物水平亦與給藥劑量相關(guān);HSV陰性患者的hGM－CSFmRNA水平高于HSV陽性患者。

基于上述Ⅰ期臨床研究中獲得的安全性、臨床和組織學(xué)結(jié)果，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)有50名無法手術(shù)的黑色素瘤ⅢC和Ⅳ期患者參加的Ⅱ期開標(biāo)記試驗(yàn)以評(píng)價(jià)OncoVEXGM－CSF的療效。給藥方案為在15周內(nèi)，于患者皮膚的一個(gè)或多個(gè)部位、皮下或黑色素瘤病灶注射8次，待觀察到明顯的生物活性指征(包括注射部位反應(yīng)、非注射部位炎癥反應(yīng)、病情穩(wěn)定或有所好轉(zhuǎn))，則繼續(xù)給藥(每2周注射1次)，但最多不超過24次。OncoVEXGM－CSF首次注射劑量為106pfu·mL－1，共4 mL，3周后，每2周在病灶處注射108pfu·mL－1，共注射24次，病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)的病人則繼續(xù)接受治療，即使病情惡化，在無其他合適的治療方案時(shí)，也可繼續(xù)注射OncoVEXGM－CSF至120天。74%的病人在入組前接受過非手術(shù)治療，13名病人呈血清陰性，但在第7周其血清反應(yīng)均已轉(zhuǎn)變，血清狀態(tài)與給藥反應(yīng)和副作用均無相關(guān)性;病人隨訪時(shí)間中位數(shù)為18個(gè)月(11～36個(gè)月)，給藥次數(shù)中位數(shù)為6次(平均值為9次)，其中有5名病人接受了全部24次給藥。結(jié)果顯示，20%的病人(n=10)在僅接受OncoVEXGM－CSF治療后即獲得完全應(yīng)答，26%的病人(n=13)在注射OncoVEXGM－CSF的同時(shí)行外科手術(shù)后也獲得完全應(yīng)答，所有病人1年期存活率為58%。85%的病人產(chǎn)生1～2級(jí)不良反應(yīng)，包括一系列輕度病毒樣綜合征［發(fā)燒(52%)、寒顫(48%)、乏力(32%)、惡心(30%)、嘔吐(20%)和頭痛(20%)］;3級(jí)不良反應(yīng)僅限于疼痛(n=6)、乏力且呼吸困難(n=4);3名病人產(chǎn)生了自身免疫反應(yīng)(白癜風(fēng))。

基于已取得的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，一項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究獲FDA批準(zhǔn)在360名ⅢB、ⅢC和Ⅳ期黑色素瘤患者中進(jìn)行。該試驗(yàn)將患者按2∶1的比例隨機(jī)分為OncoVEXGM－CSF組和GM－CSF(每日125μg·m－2，共14天，每4周為1個(gè)療程)組。該研究的主要目標(biāo)是獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的持久(6個(gè)月以上)的應(yīng)答率，治療方案與已結(jié)束的Ⅱ期臨床研究相同，只是給藥劑量調(diào)整為:腫瘤直徑低于0.5 cm時(shí)給藥0.1 mL;直徑介于0.5～1.5 cm時(shí)給藥0.5 mL;直徑為1.5～2.5 cm時(shí)給藥1.0 mL;直徑為2.5～5 cm時(shí)給藥2.0 mL;直徑達(dá)5 cm以上時(shí)給藥4.0 mL。疾病若惡化，則注射頻率可由每2周1次增至1周1次，至多4次。目前該研究已啟動(dòng)，預(yù)計(jì)將提供更多的陽性數(shù)據(jù)。

R457.2;R979.1

(趙玉娜，邢愛敏編譯)