姜 孌

(寶雞文理學(xué)院應(yīng)用化學(xué)研究所，陜西 寶雞 721013)

雙苯并咪唑類配體的合成與應(yīng)用研究*

姜 孌

(寶雞文理學(xué)院應(yīng)用化學(xué)研究所，陜西 寶雞 721013)

近年來，雙苯并咪唑類配合物以其多功能性在材料科學(xué)、生物制藥等領(lǐng)域越來越引起科學(xué)工作者的重視，而作為雙苯并咪唑類配合物的基礎(chǔ)—雙苯并咪唑類配體的合成與研究已成為化工制藥界的熱點(diǎn)問題。本文通過概述雙苯并咪唑類配體的合成方法和應(yīng)用前景，并且提出它在具體合成及應(yīng)用中需要注意的一些問題，為更好地將其應(yīng)用于化學(xué)材料等領(lǐng)域，提供理論基礎(chǔ)。

雙苯并咪唑類;合成;多聚磷酸;微波法

在配位化合物的合成過程中，有機(jī)配體起著關(guān)鍵的作用，配體種類的不同不僅直接影響著配位聚化物的合成，而且還涉及到化合物的空間結(jié)構(gòu)以及功能特性［1－3］。選擇、設(shè)計(jì)合適的多齒橋聯(lián)配體是構(gòu)筑具有特定結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的過渡金屬配合物的關(guān)鍵［4］。雙苯并咪唑類化合物(見圖1)由于引入了大量的－C=N官能團(tuán)而具有更多的活性中心及更強(qiáng)配位能力，一直以來是人們關(guān)注和研究的熱點(diǎn)。關(guān)于這類配體的研究主要集中在以下幾個(gè)方面:研究最多的是在咪唑環(huán)的C原子上引入取代基和在咪唑環(huán)的N原子上引入取代基，還有就是引入含多個(gè)配位基團(tuán)的取代基構(gòu)建復(fù)雜的配位結(jié)構(gòu)。能易于與金屬(Co、Ni、Cu、Zn、Cd、Ag 等拓展到堿金屬、堿土金屬，稀土元素乃至高價(jià)態(tài)過渡金屬離子。)形成金屬有機(jī)配合物，況且其配位點(diǎn)多達(dá)4個(gè)，其中的－R－基團(tuán)的構(gòu)型可以是直線型、平面型，也可以是梯型的［5］。所以雙苯并咪唑類化合物與金屬離子形成配合物的構(gòu)型也種類繁多，而且4個(gè)配位點(diǎn)所配的中心離子亦可不同。故而它具有豐富多彩的結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)決定著它有著多種非常重要的性質(zhì)，因此，研究雙苯并咪唑類化合物以及它的性質(zhì)在新材料、化工制藥等方面存在潛在的應(yīng)用價(jià)值。

圖1 雙苯丙咪唑類化合物結(jié)構(gòu)圖Fig.1 The structure of the bis-benzimidazole compound

1 雙苯并咪唑類配體的合成方法

1872年，Hoebrecker首次合成第一個(gè)苯并咪唑類化合物2，5–二甲基苯并咪唑［6］。反應(yīng)如下:

雙苯并咪唑類配體的配體合成反應(yīng)屬于羰基的親核加成－消去反應(yīng)。鄰苯二胺與羧酸發(fā)生分子間縮合反應(yīng)生成酰胺，然后鄰近胺基上帶有的孤對電子的N原子上對進(jìn)攻酰胺，發(fā)生分子內(nèi)脫水，隨后，在酸性條件下，直接關(guān)環(huán)。該反應(yīng)受反應(yīng)物電子效應(yīng)和空間效應(yīng)及反應(yīng)條件等諸多因素影響［7］。最早，人們把有機(jī)酸和鄰苯二胺直接混合進(jìn)行加熱制取，這個(gè)方法對于結(jié)構(gòu)較為簡單的甲酸、乙酸、丙酸等短鏈脂肪酸和鄰苯二胺較易發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)率也較高。但是對于長鏈脂肪酸和芳香酸發(fā)生反應(yīng)卻是十分困難。后來 Philips［8］發(fā)展了一種重要的改進(jìn)方法，加入了稀釋的無機(jī)酸通常是4mol/L－1的鹽酸，鹽酸提供的質(zhì)子結(jié)合在氧原子上，形成缺電子的碳正原子，從而有利于同富電子的氮原子結(jié)合。它能促進(jìn)反應(yīng)的完全進(jìn)行或是能降低反應(yīng)所需的溫度。

目前雙苯并咪唑的合成方法主要分為兩大類:一是在多聚磷酸PPA的催化下利用二羧酸與鄰苯二胺反應(yīng)合成;二是利用微波加熱法合成。

1.1 PPA 催化法

1957年，Hein等人用磷酸或多聚磷酸為催化劑，解決了普通加熱條件下芳香酸和鄰苯二胺關(guān)環(huán)反應(yīng)的困難，并且發(fā)現(xiàn)了多聚磷酸效果明顯優(yōu)于磷酸［9－10］，特別是用Philips的方法得不到的一些雙苯并咪唑類化合物。2006年，Jian－Ping Zuo課題組報(bào)道了PPA催化加熱到170－180℃，取代鄰苯二胺與羧酸反應(yīng)生成苯并咪唑［12］。反應(yīng)如下:

Kim等［11］，利用鄰苯二胺與羧酸的反應(yīng)合成苯并咪唑衍生物，探討以PPA，P2O5為催化劑，及不同比例的對苯二甲酸和4，4＇－二甲酸苯醚、聯(lián)臨苯二胺的反應(yīng)合成一系列具有良好熱穩(wěn)定性和導(dǎo)電性的共聚物。反應(yīng)如下:

1.2 微波加熱法

1986年Gedye［13］及其同事研究了在微波爐中進(jìn)行的醋化反應(yīng)，使得微波技術(shù)作為一種新技術(shù)在有機(jī)合成中得到應(yīng)用，這是微波有機(jī)合成化學(xué)開始的標(biāo)志。與傳統(tǒng)加熱相比，微波加熱可使反應(yīng)速率大大加快，可以提高幾倍、幾十倍甚至上千倍，同時(shí)由于微波為強(qiáng)電磁波，產(chǎn)生的微波等離子體中?？纱嬖跓崃W(xué)方法得不到的高能態(tài)原子、分子和離子，因而可使一些熱力學(xué)上不可能發(fā)生的反應(yīng)得以發(fā)生，微波輻射技術(shù)以其反應(yīng)快速、產(chǎn)品容易純化、環(huán)境友好等特點(diǎn)在有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域得到了廣泛的關(guān)注。肖小明等［15］人利用鄰苯二胺和吡啶－2，6－二甲酸反應(yīng)，在微波輻射下合成了2，6－二(苯并咪唑－2')吡啶。結(jié)果表明，微波下的反應(yīng)速度是常規(guī)條件下的80倍，且產(chǎn)率與常規(guī)反應(yīng)相當(dāng)。張友明［14］等人以3種苯二酚(o－，m－，p－)為起始原料，在微波輻射下得到了3種相應(yīng)的苯二氧乙酸，再讓其與鄰苯二胺在多聚磷酸(PPA)和鹽酸(4 mol/L)催化下，用650～850 W微波輻射10～15 min，合成了2，2'－o－、2，2'－m－和2，2'－p－苯二氧甲基二苯并咪唑3種二苯并咪唑類化合物。4 mol/L HCl的使用稀釋了聚磷酸的濃度，反應(yīng)條件溫和，免除了單純使用PPA作催化劑時(shí)后處理需要用活性炭脫色等操作步驟。合成路線如下:

2 合成方法存在的問題

2.1 PPA催化合成法

通過研究雙苯并咪唑合成反應(yīng)原理及合成路線發(fā)現(xiàn):對于二羧酸與鄰苯二胺生成苯并咪唑的反應(yīng)，一般會得到兩種苯并咪咪衍生物，即:可能是關(guān)單環(huán)(單苯并咪唑基團(tuán))，可能是關(guān)雙環(huán)(雙苯并咪唑)。如果鄰苯二胺和二羧基二酸的用量比低于1∶1，那么產(chǎn)率會明顯降低，分析得到最后所獲的產(chǎn)物大都是并單環(huán)產(chǎn)品(含一個(gè)苯并咪唑環(huán))，相反，如果鄰苯二胺相對二羧基二酸過量較多，則目標(biāo)物并雙環(huán)產(chǎn)品(含兩個(gè)苯并咪唑環(huán))的產(chǎn)率會升高?？傊?，若想得到較高產(chǎn)率的并雙環(huán)苯并咪唑產(chǎn)品，就應(yīng)該提高鄰苯二胺與二羥基二酸用量比。

另外，幾乎所有的報(bào)道均忽視了鄰苯二胺如果沒有惰性氣體保護(hù)加熱極易氧化的問題。2，2'－二苯并咪唑上2個(gè)N－H的H與另一分子上2個(gè)不帶H的N原子之間存在極強(qiáng)的氫鍵作用，2，2'－二苯并咪唑通常以二聚或多聚形式存在，導(dǎo)致其溶解性差，熔點(diǎn)高。較差的溶解性也使提純發(fā)生困難，在諸多溶劑中的難溶性，不僅使其不能通過柱層析進(jìn)行分離提純，而且文獻(xiàn)報(bào)道的重結(jié)晶等方法也難以達(dá)到滿意效果。目前，最為常用的方法是以乙二醇作溶劑進(jìn)行重結(jié)晶提純［16］，但提純效率不高，而且由于乙二醇沸點(diǎn)太高(196～198℃)，揮發(fā)性差，使產(chǎn)物中的殘存溶劑難以除凈。Baril－Robert等［17］不得不用NaOH溶液與2，2'－二苯并咪唑回流2 d后將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鹽，然后過濾除去雜質(zhì)，再加鹽酸得到純凈的產(chǎn)物。

其次，由于苯并咪唑基中苯環(huán)易發(fā)生硝化和磺化反應(yīng)。所以不能用HNO3和H2SO4作脫水催化劑［18－19］。雖然大多數(shù)有機(jī)酸可以進(jìn)行上述關(guān)環(huán)反應(yīng)，但是烯丙酸、草酸、丙二酸卻不能進(jìn)行上述關(guān)環(huán)反應(yīng)［20－21］。硝基苯甲酸由于易發(fā)生碳化作用，也不能成功地制得相應(yīng)的苯并咪唑咪類產(chǎn)物［22］。

2.2 微波加熱法

近年來，國內(nèi)一些研究者開始采用微波輻射技術(shù)對Vyas等報(bào)道的方法進(jìn)行了改進(jìn)，獲得了較高且較穩(wěn)定的產(chǎn)率，但微波輻射時(shí)大量的能量在極短的時(shí)間作用在反應(yīng)物上，會使反應(yīng)進(jìn)程難以控制，且極易使原料分解和氧化，因而不得不在微波輻射之前先要合成中間體，同時(shí)，多聚磷酸的用量仍然很大。雖然如此，但是微波加熱法在很大程度上要比常規(guī)的PPA催化法反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高。例如，P.Shanthan Rao課題組報(bào)道了鄰苯二胺與1，3－二羰基化合物反應(yīng)生成苯并咪唑衍生物。他們采用了加熱回流和微波輻射兩種不同的方法分別得到了目標(biāo)產(chǎn)物，微波方法的產(chǎn)率(80%左右)略高于加熱回流方法的產(chǎn)率(70% 左右)［23］。2007 年，George A.Olah課題組報(bào)道了4－取代鄰苯二胺與α，α，α－三氟苯乙酮在M K－10催化下，利用微波輻射，120℃條件下反應(yīng)，生成了三氟代的苯并咪唑衍生物，產(chǎn)率較高(90% 左右)［24］。

3 雙苯并咪唑類化合物的應(yīng)用

由于雙苯并咪唑類所具有的特殊藥物性質(zhì)，經(jīng)常做為良好的藥品在醫(yī)學(xué)上得到廣泛的應(yīng)用，如它具有止痛［25］、抗菌［26］、抗病毒、抗組胺、驅(qū)蟲、影響肌肉收縮［27］、治療心絞痛、局部缺血、糖尿病和精神抑郁癥等［28］生物活性作用，是一類十分安全有效的廣譜型抗菌、殺毒藥物。雙苯并咪唑基化合物作為氮雜環(huán)化合物具有特殊的生理活性，如抗鼻和腸病毒，治療和預(yù)防骨炎、脾炎、肝炎，抑制真菌等病毒的生長［29］。

同時(shí)由于雙苯并咪唑類配位能力強(qiáng)，與過渡金屬形成配合物，這也延伸了此類化合物的研究領(lǐng)域。雙苯并咪唑類配合物也常用來合成MOFs(金屬－有機(jī)骨架，它是由含氧、氮等的多齒有機(jī)配體——大多是芳香多酸和多堿，與過渡金屬離子自組裝而成的配位聚合物)。王勇等［30］采用了苯二羧酸(bdc)異構(gòu)體和2，2’－(1，4－戊二烷基)二苯并咪唑(H2C4BIm，L1)作為有機(jī)配體，同時(shí)選擇 Zn2+或Cd2+離子來構(gòu)筑配位聚合物。這些金屬－有機(jī)骨架中多數(shù)都具有高的孔隙率和好的化學(xué)穩(wěn)定性。由于具有純度高、結(jié)晶度高、成本低、能夠大批量生產(chǎn)、結(jié)構(gòu)可控等優(yōu)點(diǎn)，正受到全球范圍的極大關(guān)注，近年來已成為國際儲氫界的研究熱點(diǎn)。經(jīng)過近10年的努力，MOFs材料在儲氫領(lǐng)域的研究已取得很大的進(jìn)展，不僅儲氫性能有了大幅度的提高，而且用于預(yù)測MOFs材料儲氫性能的理論模型和理論計(jì)算也在不斷發(fā)展、逐步完善。相信經(jīng)過國內(nèi)外研究者的共同努力，MOFs儲氫材料將在解決未來越來越嚴(yán)重的能源危機(jī)中發(fā)揮重要作用。

4 展望

綜上所述，苯并咪唑衍生物由于其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，具有很好的生物活性和藥理活性，越來越受到科學(xué)家的重視。在以經(jīng)濟(jì)性、環(huán)保性為主導(dǎo)的綠色化學(xué)快速發(fā)展的今天，開發(fā)更加符合綠色化學(xué)發(fā)展趨勢的合成方法，設(shè)計(jì)合成結(jié)構(gòu)更加新穎的高活性衍生物具有廣闊的應(yīng)用前景。本文所述的雙苯并咪唑類化合物更作為良好的有機(jī)無機(jī)雜化材料配體，因此被廣泛應(yīng)用于配合物研究中，又由于它在材料科學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有的較大應(yīng)用前景，使得研究該類化合物具有一定的科學(xué)意義和實(shí)用價(jià)值，而先前的反應(yīng)都需要催化劑，溶劑有一定的毒性，有的采用微波或高熱條件，底物的拓展有一定的限制。所以尋找一種更加綠色的合成方法，合成新型苯并咪唑類化合物成為未來該領(lǐng)域的又一重要發(fā)展方向。

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Review on Synthesis and Application of the Bis(2－benzimidazoles)Group Ligand

JIANG Luan
(Department of Chemistry and Chemical Engineering，Baoji University of Arts and Science，Baoji 721013，Shanxi，China)

Recently，bis(2-benzimidazoles)complex with its versatility in materials science，bio-pharmaceuticals and other fields has drawn increasing attention of scientists.As the basis of the complexes，the bis(2-benzimidazoles)group ligand and its’appliaction has become a hot issue in the chemical and pharmaceutical industry.This paper outlines the synthesis of the bis(2-benzimidazoles)group and application prospects，and some of the issues that need attention.In order to better apply it to areas such as chemical materials，to provide a theoretical basis.

bis(2-benzimidazoles);synthesis;polyphosphoric acid;microwave

TQ 584

2011－05－12

陜西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(09JS068)寶雞文理學(xué)院科研資助項(xiàng)目(ZK1020).