梁建軍，劉義章，周凱，孟飛，肖陸飛

（滁州職業(yè)技術(shù)學(xué)院，安徽 滁州 239000）

二茂鐵衍生物在藥物化學(xué)上的應(yīng)用進(jìn)展

梁建軍，劉義章，周凱，孟飛，肖陸飛

（滁州職業(yè)技術(shù)學(xué)院，安徽 滁州 239000）

二茂鐵性質(zhì)優(yōu)良，結(jié)構(gòu)特殊，自被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直都是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。二茂鐵衍生物在眾多領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，本文對(duì)近年來(lái)二茂鐵衍生物在藥物化學(xué)上的應(yīng)用進(jìn)展做簡(jiǎn)要綜述。

二茂鐵；衍生物；藥物化學(xué)；進(jìn)展

一、前言

二茂鐵于1951年被Kealy和Paunson利用格式試劑C5H5MgBr和催化劑FeCl3無(wú)意中合成出，隨后它的獨(dú)特的“三明治”夾心結(jié)構(gòu)被確定下來(lái)，并且它的一系列優(yōu)良的性質(zhì)也被人們逐漸發(fā)現(xiàn)。二茂鐵因具有穩(wěn)定性、低毒性、芳香性、親油性、富電性、氧化還原性和易取代等性質(zhì)，自其出現(xiàn)以來(lái)，二茂鐵及其衍生物一直就是人們研究的熱點(diǎn)之一。伴隨著人們的努力和科學(xué)的發(fā)展，二茂鐵衍生物在功能材料、分析化學(xué)、催化和醫(yī)藥等多個(gè)領(lǐng)域的諸多方面有著廣泛的應(yīng)用。

二、二茂鐵衍生物在抗癌方面的應(yīng)用

癌癥是各種惡性腫瘤的總稱(chēng)，它細(xì)胞增殖的速度很快并且這些細(xì)胞對(duì)其它組織侵略能力強(qiáng)的疾病，癌癥的治療中化療是目前治療癌癥的主要手段之一。化療是化學(xué)療法的簡(jiǎn)稱(chēng)，即用化學(xué)合成藥物治療癌癥。二茂鐵衍生物由于在抗腫瘤方面具有一定的活性，一些二茂鐵衍生物可以用作抗腫瘤試劑，并且有些物質(zhì)已經(jīng)開(kāi)始在臨床試驗(yàn)了。

（一）抗乳腺癌試劑的二茂鐵它莫西芬

乳腺癌是女性當(dāng)中最廣泛的癌癥，在西方國(guó)家，每八名女性就有一名女性受到乳腺癌的影響。治療乳腺癌的主要藥物是它莫西芬和羥基它莫西芬（圖1a）。它莫西芬具有一些不好的副作用如：它會(huì)增加肺部血液凝塊的危險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用這種藥物會(huì)增加抗藥性等。Jaouen等人居于它莫西芬制備了幾種二茂鐵衍生（圖1b），這一系列的二茂鐵它莫西芬在兩類(lèi)細(xì)胞體系評(píng)價(jià)中都表現(xiàn)出較好對(duì)抗乳腺癌細(xì)胞的活性。它莫西芬連接上二茂鐵基團(tuán)后產(chǎn)生了幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，如它莫西芬和羥基它莫西芬的細(xì)胞毒活性成理想態(tài)的增加等。

圖1.它莫西芬和二茂鐵它莫西芬

（二）抗癌試劑的多酚二茂鐵衍生物

二苯乙烯等及其衍生物等一類(lèi)多酚化合物是植物化學(xué)中研究的一個(gè)重點(diǎn)，這是因?yàn)樗鼈儗?duì)某些自由基具有抗氧化能力，這些自由基和導(dǎo)致腫瘤、胃衰退等疾病的形成有聯(lián)系。Jaouen等人制備了含有二茂鐵族的二酚化合物（圖2a、2b），并通過(guò)利用標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌細(xì)胞系進(jìn)行了評(píng)價(jià)。圖2a結(jié)構(gòu)在兩類(lèi)細(xì)胞體系測(cè)試中表現(xiàn)出較好的抗增殖效應(yīng)，它比圖1a中的羥基它莫西芬抗增殖活性還要強(qiáng)，而它的右旋異構(gòu)體圖2b則相對(duì)較溫和，這和它們的兩者結(jié)構(gòu)有很大關(guān)系。Jaouen等人又制備了一系列比較簡(jiǎn)單的不含共軛鍵的二茂鐵二酚化合物 （圖2c），這些化合物都表現(xiàn)出了和雌激素受體較好的親和性，但是它們的細(xì)胞毒活性都沒(méi)有圖2a的強(qiáng)。

圖2 二茂鐵多酚化合物(其中c中R=OH，有o-OH、m-OH和p-OH三種形式)

（三）抗癌試劑的水溶性二茂鐵衍生物

人們對(duì)具有作為抗癌試劑生物活性的水溶性二茂鐵衍生物的制備，有研究表明這些化合物做為抗癌試劑比非水溶性的化合物更有效，更有發(fā)展?jié)摿?。Koepf-Maier是這個(gè)領(lǐng)域的先驅(qū)者，他在1980年合成出了一些具有生物活性的二茂鐵衍生物，圖3是它們中的一些代表四氟化二茂鐵離子和三碘二茂鐵離子。

圖3.具有抗癌活性的水溶性二茂鐵衍生物

（四）抗癌試劑的二茂鐵交聯(lián)化合物

Neuse等人制備了生物活性單元鍵和在水溶性聚合物載體聚天冬酰胺二茂鐵交聯(lián)化合物，其主要結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4。這些二茂鐵物質(zhì)表現(xiàn)出了較好的對(duì)抗結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的活性。

圖4.二茂鐵基聚天冬酰胺偶聯(lián)物

圖5 據(jù)抗癌活性的二茂鐵基配體和配合物（Fc＝二茂鐵基）

（五）抗癌試劑的雜化二茂鐵衍生物

Rajput等人制備了二茂鐵基氮原子配體系列化合物（圖5），在和鉑、鈀等金屬配位后，表現(xiàn)出明顯的對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。此外還有Kraatz等人、Chen等人制備的含二茂鐵基配體，在與一些金屬配位后的配合物都展現(xiàn)了很好的抗癌活性。

圖5 據(jù)抗癌活性的二茂鐵基配體和配合物（Fc＝二茂鐵基）

三、二茂鐵衍生物在抗瘧疾方面的應(yīng)用

瘧疾是感染虐原蟲(chóng)引起的，目前被世界衛(wèi)生組織列為最首要的熱帶疾病，它影響的全球近40%的人口和超過(guò)100個(gè)國(guó)家處于它的危險(xiǎn)之中。氯喹、奎寧等是治療瘧疾的主要藥物，然而引起瘧疾的主要寄生蟲(chóng)對(duì)這些藥物產(chǎn)生了抗藥性，新的二茂鐵基抗瘧疾藥物引起人們的很大興趣，二茂鐵奎寧（圖6）是當(dāng)前臨床試驗(yàn)中新型的抗瘧疾化合物。二茂鐵氯喹對(duì)于抑制寄生蟲(chóng)等的成長(zhǎng)具有比氯喹更強(qiáng)的活性，其對(duì)虐原中的抑制是氯喹的22倍，并且沒(méi)有證據(jù)檢測(cè)到二茂鐵的毒性。此外還有其它一些二茂鐵甲基氯喹和二茂鐵基查爾酮等新型抗瘧疾二茂鐵衍生物不斷被合成出來(lái)。

圖6.二茂鐵氯喹

圖7.二茂鐵衍生物分析檢測(cè)DNA

四、二茂鐵衍生物在DNA檢測(cè)方面的應(yīng)用

利用電化學(xué)檢測(cè)方法，發(fā)展DNA檢測(cè)傳感器體系可以更快速、簡(jiǎn)單、靈敏、低成本進(jìn)行基因診斷，電化學(xué)檢測(cè)DNA體系比其它如通常的熒光光譜法更低廉、更可靠。二茂鐵及其衍生物因?yàn)樗鼈兊膬?yōu)良的電化學(xué)性質(zhì)，通常被應(yīng)用到這樣一個(gè)檢測(cè)傳感體系中來(lái)。例如：Leclerc等人用二茂鐵衍生物做分析材料對(duì)提高檢測(cè)DNA的靈敏性和選擇性方面都有很大進(jìn)展(圖7)。

五、二茂鐵衍生物在抗貧血?jiǎng)┓矫娴膽?yīng)用

鐵是人體必須的微量元素，如果缺乏，將會(huì)造成缺鐵性貧血和其它疾病。二茂鐵衍生物在抗貧血?jiǎng)┓矫嬉灿兄S多的發(fā)展和應(yīng)用。如上世紀(jì)七十年代，奧斯米揚(yáng)洛夫制備了鄰羧基苯甲酰二茂鐵鹽具有很好的抗貧血效果，服用該藥后，分解析出活性鐵，易被腸胃吸收。吸收的鐵進(jìn)入新建的血紅蛋白及含鐵的酶，剩下的鐵于有機(jī)體的形式存在于肝和脾中，顯示出很好的藥效。此外Edwards等將二茂鐵引入二氨基丙二酸合鉑的配合物和對(duì)羥基苯基二茂鐵等均表現(xiàn)出了很好的抗貧血活性。

六、二茂鐵衍生物在抗炎劑方面的應(yīng)用

E.I.Klimova等人制備的含二茂鐵的環(huán)丙烷衍生物表現(xiàn)出了很好的抗炎效果，并且這三個(gè)化合物幾乎無(wú)毒副作用（圖8）。

圖8.具抗炎作用的二茂鐵衍生物

七、二茂鐵衍生物在殺菌和殺蟲(chóng)方面的應(yīng)用

自Edward等人在青霉素和頭孢菌素上引入二茂鐵酰基后，其殺菌活性大大提高，目前已經(jīng)研究和制備出的具有良好殺菌和殺蟲(chóng)活性的二茂鐵衍生物已具數(shù)十種。

八、結(jié)語(yǔ)

二茂鐵由于其特殊的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定、無(wú)毒、殺菌、抗腫瘤等多方面的優(yōu)良性質(zhì)，隨著化學(xué)及相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，各種具有特殊生物活性的二茂鐵衍生物將會(huì)越來(lái)越多的被合成出來(lái)，并且它們?cè)趲椭祟?lèi)對(duì)抗各種疾病方面也將會(huì)發(fā)揮越來(lái)越大的作用。

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Q691.4 < class="emphasis_bold">文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

A

1671-5993（2011）04-0053-03

2011-11-02

安徽省高校2010年自然科學(xué)研究項(xiàng)目（項(xiàng)目號(hào)：KJ2010B427）

梁建軍（1967－），男，安徽全椒人，碩士，副教授。