金歡勝,李萇清,劉 峰,楊 楠,王 霆,張玉方△

(1.重慶市紅十字會醫(yī)院泌尿外科 400020；2.重慶市紅十字會醫(yī)院藥劑科臨床藥學室 400020；3.湘北威爾曼制藥股份有限公司，長沙 410329)

泌尿系統(tǒng)感染是臨床常見的感染性疾病之一[1]，感染病原菌以革蘭陰性菌為主，占90％以上，其中以大腸埃希菌最為常見[2]，治療多以喹諾酮類和β-內(nèi)酰胺類及其酶抑制劑抗菌藥物為主。近年發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的耐藥率高達71％，對部分酶抑制劑如哌拉西林他唑巴坦還較為敏感[3]。美洛西林鈉為半合成青霉素類抗菌藥物，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青霉素敏感的革蘭陽性菌均有抑制作用，特別對腸桿菌屬陰性桿菌具有極強的抗菌活性。其與酶抑制劑制成的復方制劑美洛西林鈉舒巴坦鈉抗菌活性更強，對多數(shù)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌穩(wěn)定。二者常用于呼吸及泌尿系統(tǒng)感染的治療。本研究擬通過對兩種藥物治療泌尿系統(tǒng)感染的效果、藥物不良反應和費用等資料進行調(diào)查統(tǒng)計，利用藥物經(jīng)濟學原理，用成本-效果分析評估其經(jīng)濟性和安全性，以期為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院普外科2008年1月至2010年12月收治的泌尿系統(tǒng)感染患者128例，男71例，女57例；年齡18～65歲，中位39歲。將其隨機分成兩組，美洛西林鈉組(A組)65例，其中男37例，女28例；美洛西林鈉舒巴坦鈉組(B組)63例，其中男34例，女29例。

1.2病例選擇標準 所有入選患者根據(jù)1985年第二屆全國腎臟病學術會議制定的尿路感染診斷標準，均以臨床癥狀、體征、細菌學檢查(尿病原體檢查為陽性)確診為泌尿系統(tǒng)感染，并須進行抗菌治療。排除對β-內(nèi)酰胺類藥物過敏者；嚴重心功能不全，肝腎功能損害(ALT、AST、BUN、Cr中任一指標大于或等于正常高限2倍者)；有精神、神經(jīng)疾患、晚期腫瘤及血液病患者；妊娠期和哺乳期婦女；依從性差或生命垂危，不能完成療程者；必須聯(lián)合應用其他抗菌藥物的嚴重感染者。剔除試驗期間加用或換用其他抗菌藥物者和用藥不足72 h或因故中斷治療，無法評價療效者；因嚴重藥物不良反應停藥者不納入療效分析，但應納入藥物不良反應統(tǒng)計。

1.3用藥方案 A組給予美洛西林鈉2.0 g(力揚，粉針劑，2.0 克/瓶，35.08元/2.0 克，山東瑞陽制藥有限公司)加入生理鹽水100 mL，1 d 3次；B組給予美洛西林鈉舒巴坦鈉3.75 g(開林，粉針劑，1.25 克/瓶，38.30元/1.25克，山東瑞陽制藥有限公司)加入生理鹽水100 mL，1 d 2次；給藥至癥狀消失后3 d，療程不超過14 d。觀察期間不用其他抗菌藥物。

1.4觀察指標 觀察患者治療前后的癥狀，如發(fā)熱、尿頻、尿急、尿痛及體溫變化；治療前后檢查患者血常規(guī)、尿常規(guī)；治療前后取患者中段尿做細菌培養(yǎng)。

1.5療效及不良反應評價標準 根據(jù)衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導原則》的規(guī)定，(1)痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項均恢復正常；(2)顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項檢查有1項未完全恢復正常；(3)進步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；(4)無效：用藥72 h后病情無明顯進步、惡化。痊愈與顯效合計為有效，據(jù)此計算有效率。細菌學評定標準按病原菌清除、部分清除、未清除、替換和再感染5級評定。清除為治療結束后第1天所取標本中無致病菌生長；未清除為治療結束后原有致病菌仍然存在；替換為經(jīng)治療后原有致病菌消滅，又分離出1種新的致病菌，但無癥狀，無需治療。不良反應評價標準：按與藥物有關、很可能有關、可能有關、可能無關和無關5級評定臨床反應及檢驗異常與受試藥物之間的關系。前3者合計為不良反應，據(jù)此計算不良反應發(fā)生率。

1.6成本確定 藥物經(jīng)濟學研究中，成本包括直接成本、間接成本、隱形成本，因直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本較難統(tǒng)計，本方案只以直接醫(yī)療成本計算[4]。鑒于兩組病例資料無顯著性差異，故本研究計算成本只包括抗菌藥物費用及輸液費用。即治療每例患者的成本=(輸液藥品日成本+日輸液費用)×輸液天數(shù)。費用標準按本院2008年價格計算。

2 結 果

2.1一般資料比較 A組與B組入選病例的各參數(shù)，包括性別、年齡和體質(zhì)量、依從性、治療前病情輕重程度等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2臨床療效比較 治療結束后，A組和B組臨床痊愈率分別70.77％和90.47％，有效率分別為84.62％和98.41％，兩組組間療效比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者經(jīng)治療后的臨床療效比較

2.3細菌學療效 兩組病例共分離病原菌128株，均來源于泌尿道感染患者中段尿標本。依次為大腸埃希菌57株、克雷伯菌13株、銅綠假單胞菌5株、腸球菌12株、變形桿菌13株、枸櫞酸桿菌3株、表皮葡萄球菌6株、其他細菌19株。A組的細菌清除率為81.54％，B組的細菌清除率為92.06％，經(jīng)Fisher檢驗，2組療效差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

2.3安全性分析 進行藥物安全性評價的病例共128例，A組和B組分別為65例和63例。A組發(fā)現(xiàn)1例皮疹，1例惡心，1例頭暈，藥物不良反應發(fā)生率為4.62％(3/65)；B組發(fā)現(xiàn)1例皮疹，1例AST或ALT輕度升高，1例腹瀉，藥物不良反應發(fā)生率為4.76％(3/63)。上述藥物不良反應于停藥后癥狀消失，化驗異常于停藥后1～2周恢復正常，未見嚴重藥物不良反應。經(jīng)統(tǒng)計分析，兩組不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4成本-效果分析 本研究按照上述“1.6”中成本確定方法，以實際療程和給藥劑量計算治愈每例患者所需藥品最小費用，以臨床總有效率計算成本-效果比(C/E)。A組每獲得1個治療單位需花費14.42元，B組為14.36元，二者比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?？梢?，B組比A組更具成本-效果優(yōu)勢,見表3。

表2 治療前后細菌檢查結果比較(n)

表3 2組治療泌尿系統(tǒng)感染的成本-效果分析±s)

2.5敏感度分析 藥物經(jīng)濟學研究中的許多參數(shù)通常較難準確地測量，研究所得的數(shù)據(jù)具有不確定和潛在的偏差，所以必須利用假設或估算數(shù)據(jù)對結果進行分析。敏感度分析的目的就是要了解與分析數(shù)據(jù)在一定限度內(nèi)的改變并不影響分析的結果就可以認為目前的分析是可信的[5]。在深化醫(yī)療衛(wèi)生體制改革進程中，藥品降價成必然趨勢，假設藥價下調(diào)10％，其他費用不變，進行敏感度分析。結果表明，A組每獲得1個治療單位需花費13.32元，B組為12.96元，二者比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。可見，敏感度分析結果對結論的影響不大。兩組價格的敏感度分析結果詳見表4。

表4 2組治療泌尿系統(tǒng)感染的敏感度分析±s)

3 討 論

美洛西林屬青霉素類廣譜抗菌藥物，通過干擾細菌細胞壁的合成而起殺菌作用，對腸桿菌屬陰性桿菌具有極強的抗菌活性，主要適用于治療革蘭陰性桿菌中敏感菌株所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等感染；但對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的金黃色葡萄球菌及產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌無作用[6]。舒巴坦除對奈瑟菌科和不動桿菌外，對其他細菌無抗菌活性，但是舒巴坦對由β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)重要的β-內(nèi)酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦是不可逆的、競爭性的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過競爭β-內(nèi)酰胺酶的活性部位而發(fā)揮抑制作用[7]。β-內(nèi)酰胺酶的活性中心是蛋白質(zhì)多肽鏈中的絲氨酸，作為親核試劑向β-內(nèi)酰胺環(huán)中的羰基進攻，致使β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而失活。舒巴坦可防止耐藥菌對青霉素類和頭孢菌素類抗菌藥物的破壞，與青霉素類和頭孢菌素類抗菌藥物具有明顯的協(xié)同作用。

本研究通過回顧性分析本院泌尿系統(tǒng)感染病例的治療，發(fā)現(xiàn)其致病菌構成主要為大腸埃希菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、變形桿菌等，與國內(nèi)報道基本一致[8]。在患者臨床一般情況平衡的條件下，美洛西林鈉和美洛西林鈉舒巴坦鈉對泌尿系統(tǒng)感染的臨床總有效率分別為84.62％和98.41％，前者的療效明顯低于后者。其原因與美洛西林對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定有關。崔洪等[9]曾報道過，美洛西林鈉與舒巴坦鈉聯(lián)合應用的抗菌作用顯著高于美洛西林；臨床試驗用美洛西林鈉舒巴坦鈉治療各種產(chǎn)酶菌感染的有效率為100％。本研究結果與國內(nèi)報道一致[10]。其次，二者每單位療效所花費的成本分別為14.42元和14.36元，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因此從藥物經(jīng)濟學角度分析，美洛西林鈉舒巴坦鈉值得在泌尿系統(tǒng)感染治療中推廣使用。

本研究中，美洛西林鈉舒巴坦鈉和美洛西林鈉的不良反應發(fā)生率較低，未見心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等藥物不良反應，血常規(guī)、腎功能等檢驗指標未見與藥物有關的異常改變，說明二者臨床使用是比較安全的。但國內(nèi)單用美洛西林鈉已有過敏性休克、頭暈、耳鳴、體溫升高、皮疹、惡心嘔吐、腹瀉、老年男性外生殖器水腫等不良反應的報道[11]，所以應用美洛西林鈉舒巴坦鈉時，應密切注意是否有類似的不良反應發(fā)生。

綜上所述，積極利用藥物經(jīng)濟學評價手段，比較不同藥物、治療方案的效果-成本；并根據(jù)基層醫(yī)院實際情況給出個體化給藥方案，使藥物的有效性、經(jīng)濟性、安全性達到最佳平衡。

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