蔡蕓蕓 陶莉 吳海霞 肖謎 鄭鴻

[摘要] 目的：探討消化道腫瘤患者血漿D-二聚體水平與化療療效及臨床分期的關(guān)系。方法：80例入組的消化道腫瘤患者（其中，男48例，女32例），采用免疫散射比濁方法、日本CA-7000全自動(dòng)監(jiān)測(cè)儀測(cè)定化療前后血漿D-二聚體的含量。結(jié)果：化療前消化道腫瘤進(jìn)展期（Ⅲ、Ⅳ期）D-二聚體含量分別為（1.15±0.48）、（2.32±0.77）mg/L；早期（Ⅱ期）D-二聚體含量為（0.28±0.09）mg/L；三者間比較，D-二聚體差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）?；熀?，有效（CR+PR）37例，穩(wěn)定（SD）25例、進(jìn)展（PD）18例，治療后D-二聚體水平含量分別為（0.79±0.24）、（1.82±0.27）、（5.28±0.56）mg/L；且進(jìn)展期（Ⅲ、Ⅳ期）化療后有效組（CR+PR）D-二聚體含量顯著低于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)展組明顯高于化療前（P＜0.05）；穩(wěn)定組（SD）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：血漿D-二聚體水平高低可作為消化道腫瘤觀察臨床分期、判斷預(yù)后及化療療效的一個(gè)臨床指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 消化道腫瘤；D-二聚體；化療；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R735[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)]1673-7210（2011）11（c）-096-03

Study on the change of blood plasma D-dimer in digestive system cancer patients before and after chemotherapy

CAI Yunyun, TAO Li, WU Haixia, XIAO mi, ZHENG Hong*

Department of Chemotherapy, Shanghai Minhang Branch of Fudan University Cancer Hospital, Shanghai 200316, China

[Abstract] Objective: To evaluate the relation and predictive value of D-dimer levels with chemotherapy response in digestive cancer patients. Methods: 80 patients were evaluated and analysed (48 cases were male, 32 cases were female); 77 patients were at the advanced stage. D-dimer levels were measured before and after 2 cycles of combination chemotherapy. D-dimer was measured with immune nephelometry in Sysmex CA-7000 automatic analyzer. Results: D-dimer levels of the Ⅲ and Ⅳ stage digests cancer were (1.15±0.48), (1.98±0.77) mg/L respectively, Ⅱ stage digests cancer was (0.28±0.09) mg/L, there were significant differences among the D-dimer levels of three stages (P<0.01). After chemotherapy, 37 cases were complete response (CR) and partial response (PR), 25 cases were stable disease (SD), 18 cases progressive disease (PD), D-dimer levels were (0.79±0.24), (1.82±0.27), (5.28±0.56) mg/L respectively after treatment. After chemotherapy, the D-dimer levels of availability group (PR+CR) in the Ⅲ and Ⅳ stage were lower than before chemotherapy (P<0.05), and the progressive disease group was higher than before chemotherapy (P<0.05), and not changed in SD patients (P＞0.05). Conclusion: Levels of plasma D-dimer can be considered as a potential predictor in observing the clinical stages, prognosis judging and chemotherapy effect of metastatic gastric cancer.

[Key words] Digestive system cancer; D-dimer; Chemotherapy; Prognosis

D-二聚體（D-dimer）是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的一種特異降解產(chǎn)物，作為播散性血管內(nèi)凝血及血栓性疾病診斷和病情監(jiān)測(cè)的指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于臨床。研究表明，高D-二聚體與惡性腫瘤存在密切的關(guān)系，纖溶活性的改變與腫瘤患者病情的變化有一定關(guān)系。近年來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道[1-3]，惡性腫瘤患者存在著不同程度的凝血指標(biāo)的異常，尤其是晚期腫瘤患者D-二聚體水平異常升高；而D-二聚體的水平含量常預(yù)示著惡性腫瘤患者的病情變化及預(yù)后?，F(xiàn)將我院2009年1月～2010年10月收治的80例消化道腫瘤患者，檢測(cè)其化療前后血漿中D-二聚體的含量，以觀察其含量與腫瘤患者病情及化療療效的臨床意義。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院80例惡性消化道腫瘤患者，所有患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診，肝腎功能、凝血功能及心電圖均正常，無(wú)血栓性疾病。其中，男48例，女32例；年齡15～81歲，平均59歲；腸癌40例，胃癌25例，食管癌9例，胰腺癌3例，肝癌3例。TNM分期（國(guó)際ULCC2002分期標(biāo)準(zhǔn)）：未轉(zhuǎn)移組Ⅱ期3例，均為腸癌；轉(zhuǎn)移組Ⅲ～Ⅳ期77例，Ⅲ期18例（其中，腸癌10例，胃癌6例，食管癌2例），Ⅳ期59例（其中，腸癌27例，胃癌19例，肝癌3例，胰腺癌3例，食管癌7例）?；熞?shī)W沙利鉑為主的方案，均用2個(gè)周期。治療前均有胸、腹部CT、頭顱MIR、放射性骨掃描等影像學(xué)檢查；行為狀態(tài)評(píng)分0~3分，預(yù)期生存＞3個(gè)月。

1.2 患者療效評(píng)價(jià)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)即完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）， CR+PR為有效。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病變均消失，且沒(méi)有新的病變出現(xiàn)。部分緩解（PR）：與治療前目標(biāo)病變最長(zhǎng)徑總和相比，至少下降30%。進(jìn)展（PD）：與治療過(guò)程中所記錄到的目標(biāo)病變長(zhǎng)徑總和作為參考值，至少增加20%或至少出現(xiàn)一個(gè)新病變。穩(wěn)定（SD）：腫瘤的變化既不符合部分緩解，也不符合疾病進(jìn)展的要求。

1.3 檢測(cè)方法

血漿制備：每位腫瘤患者化療前1 d及2個(gè)療程化療結(jié)束后4周抽取空腹靜脈血2～3 ml。D-二聚體測(cè)定：我院采用日本Sysmex公司生產(chǎn)的CA-7000全自動(dòng)血凝分析儀，由德國(guó)德靈公司提供的試劑，采用免疫散射比濁法測(cè)定血漿D-二聚體含量，D-二聚體正常參考值（＜0.35 mg/L）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后D－二聚體的變化采用自身對(duì)照t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1消化道惡性腫瘤化療前臨床分期與D-二聚體值測(cè)定結(jié)果比較

Ⅱ期消化道腫瘤患者化療前漿D-二聚體數(shù)值為（0.28±0.09）mg/L；Ⅲ～Ⅳ期患者化療前血漿D-二聚體數(shù)值分別為（1.15±0.48）、（2.32±0.77）mg/L，三組之間比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。表明消化道腫瘤分期越晚D-二聚體水平升高越明顯。見(jiàn)表1。

2.2 80例消化道惡性腫瘤患者化療前后及D-二聚體差值結(jié)果比較

77例轉(zhuǎn)移性消化道腫瘤患者，化療2個(gè)周期后，37例有效患者的血漿D－二聚體水平下降，治療后值為（0.79±0.24）mg/L，較化療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；穩(wěn)定（SD）25例，患者治療后值為（1.82±0.27）mg/L，與化療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；18例進(jìn)展（PD）患者血漿D-二聚體治療后含量為（5.28±0.56）mg/L，與化療前比較D-二聚體水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。上述結(jié)果表明，血漿D-二聚體水平與進(jìn)展期消化道腫瘤患者化療療效可能有關(guān)。D-二聚體水平下降預(yù)示治療有效，D-二聚體含量不斷升高提示腫瘤進(jìn)展，預(yù)后差。本研究中，Ⅱ期消化道腫瘤患者化療后與化療前D-二聚體水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于樣本量少有關(guān)，繼續(xù)加大樣本量值得探討。見(jiàn)表2。

3 討論

惡性腫瘤患者的血液常表現(xiàn)為高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)，尤其在晚期腫瘤患者D-二聚體的含量明顯升高。其發(fā)生機(jī)制可能與下列因素有關(guān)[4-5]：腫瘤細(xì)胞表達(dá)的許多組織因子，激活外源性凝血系統(tǒng)，同時(shí)纖溶酶原活化劑被激活升高，最終在局部形成纖溶酶，降解了細(xì)胞外間質(zhì)，使腫瘤細(xì)胞具有侵襲性；也可能與腫瘤血管過(guò)度增生以及腫瘤細(xì)胞表面纖溶激活物等因素導(dǎo)致的凝血和纖溶的異常；此外腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程涉及到纖維蛋白的改變，這種改變?yōu)槟[瘤的生長(zhǎng)及血管形成提供了生存環(huán)境，所以檢測(cè)惡性腫瘤患者血漿中的D-二聚體含量具有重要的臨床意義。

大量文獻(xiàn)報(bào)道[6]，在肺癌、非何杰金淋巴瘤、直腸癌、前列腺癌等惡性腫瘤患者中血漿D-二聚體水平明顯升高，尤其是在晚期肺癌、胃腸道腫瘤患者中有較高發(fā)生率。靳小石[7]研究表明：大腸癌患者的Dukes'D期D-二聚體含量明顯高于其他各臨床分期，認(rèn)為D-二聚體含量與腫瘤進(jìn)展及臨床分期有關(guān)。本研究結(jié)果顯示：消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者有轉(zhuǎn)移者D-二聚體含量顯著高于無(wú)轉(zhuǎn)移者（Ⅱ期）；Ⅲ～Ⅳ期患者化療前血漿D-二聚體數(shù)值分別為（1.15±0.48）、（2.32±0.77）mg/L，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者臨床分期越晚D-二聚體含量越高。本研究結(jié)果與之報(bào)道相一致。

王秀文等[8]通過(guò)對(duì)59例進(jìn)展期肺癌血漿D-二聚體化療前后的監(jiān)測(cè)，認(rèn)為D-二聚體水平高低可作為進(jìn)展期肺癌觀察病情、判斷預(yù)后、觀察療效的一個(gè)指標(biāo)，對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）尤其適合。Dimosthenis等[9]研究發(fā)現(xiàn)肺癌化療后達(dá)到完全緩解和部分緩解的患者血漿D-二聚體陽(yáng)性率較化療未緩解者低，提示患者化療前存在凝血活性增強(qiáng)或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。緩解后D-二聚體水平降低，表明患者體內(nèi)凝血和纖溶異常得到改善。閆華等[10]研究也發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者中，惡性腫瘤初治組、難治轉(zhuǎn)移組D-二聚體明顯升高，治療緩解組血漿D-二聚體有不同程度下降。本研究結(jié)果顯示：消化道腫瘤患者化療有效和進(jìn)展的血漿D-二聚體水平化療前后比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；提示化療前存在凝血活性增強(qiáng)或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的腫瘤患者經(jīng)化療緩解后D-二聚體水平降低，表明患者體內(nèi)凝血和纖溶異常得到改善。疾病進(jìn)展則顯著升高。SD患者D-二聚體與化療前無(wú)差異（P＞0.05）。認(rèn)為血漿D-二聚體水平變化是觀察腫瘤進(jìn)展期病情變化及治療療效的有效指標(biāo)，治療有效D-二聚體水平顯著下降。楊雪飛等[11]通過(guò)檢測(cè)81例消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療前后的血漿D-二聚體水平變化，認(rèn)為D-二聚體水平可作為觀察惡性腫瘤患者病情的嚴(yán)重程度、療效判定及預(yù)后的指標(biāo)。與本研究結(jié)果相似。

筆者認(rèn)為，常規(guī)監(jiān)測(cè)血漿D-二聚體水平對(duì)動(dòng)態(tài)觀察病情、判斷化療療效及預(yù)后有一定臨床意義。至于D-二聚體升高是否會(huì)合并血栓或出血及如何采取措施有待進(jìn)一步研究。

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[9]Dimosthenis A, Georgia P, George P, et al. Predicive value of D-dimer plasma levels in response progressive disease in patients with lung cancer [J]. Lung Cancer,2006,53:205-210.

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[11]楊雪飛,黃伶,李勇,等.消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者血漿D-二聚體測(cè)定的意義[J].腫瘤學(xué)雜志,2008,14(4):305-306.

（收稿日期：2011-07-06）