Th17細胞及其細胞因子在HBV相關(guān)性終末期肝病中作用的研究進展*

周輝娟 汪美華 章幼奕△

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)2006級中西醫(yī)結(jié)合七年制2班 (江蘇南京，226006) 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南通中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科

全球約有3.5億慢性乙型肝炎病毒 (Hepatitis B Virus，HBV)感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌 (Hepatocellular Carcinoma，HCC)［1］。在中國，隨著疫苗接種等預(yù)防措施的實施，感染人群較前明顯減少，但1～59歲一般人群HBsAg陽性率仍達7.18%，慢性HBV感染總?cè)丝谌赃_到9 300萬［1］，約15% ～40%患者可進展為終末期肝病，如肝硬化、肝衰竭及肝癌等［2］，病死率居高不下。近年來的研究［3，4］表明，新發(fā)現(xiàn)的輔助性T細胞17(Th17)及其細胞因子與慢性HBV感染的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，已成為肝病領(lǐng)域的研究熱點之一。本文主要就Th17及其相關(guān)細胞因子在HBV相關(guān)性終末期肝病中作用的研究進展做一綜述。

1 Th17細胞的研究概況

Thl7細胞是一種新發(fā)現(xiàn)的CD4+效應(yīng)細胞［3］，其發(fā)現(xiàn)源于自身免疫性疾病機制的研究。CD4+T細胞在特異性免疫應(yīng)答中起主要作用，它協(xié)助抗原呈遞細胞和CD8+細胞毒性T淋巴細胞啟動、促進特異性免疫應(yīng)答。目前，根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子和分泌因子的不同，將CD4+T細胞分為Th1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T(regulatory T，Treg)細胞。初始CD4+T淋巴細胞在IL(白介素)-12和IFN(干擾素)-γ的誘導(dǎo)下分化為Th1細胞，產(chǎn)生IFN-γ，促進機體細胞免疫，從而發(fā)揮抗感染、抗腫瘤作用;在IL-4誘導(dǎo)下分化為Th2細胞，分泌IL-4、IL-5和IL-13，介導(dǎo)機體的體液免疫和超敏反應(yīng)，清除細胞外病原體和寄生蟲;在轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的單獨誘導(dǎo)下分化為Treg細胞，分泌TGF-β、IL-10并表達叉狀頭/翅膀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(Foxp3)、轉(zhuǎn)錄因子5(STAT5)，抑制免疫反應(yīng)的發(fā)生，在維護機體免疫平衡中發(fā)揮重要作用［5］。Th17細胞在生物學(xué)功能上完全不同于以往的Th1、Th2細胞，不表達IL-4或IFN-γ，卻特異性地高水平分泌 IL-17，由此被命名為 Th17細胞［3］。Th17細胞的分化是在TGF-β與IL-6或IL-21共同作用下發(fā)生的，成熟的Th17細胞產(chǎn)生IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-21、IL-22和TGF-α等細胞因子。Th17細胞形成后，在小鼠中IL-23促進其增殖，維持其功能等作用，而在人類中則由IL-1β、IL-6發(fā)揮上述作用;維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γt(RORγt)是其關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子［6］。Th17細胞的分化可被能誘導(dǎo)Th1、Th2細胞分化的IFN-γ、IL-4抑制;而在缺乏其他促炎癥因子的條件下，單獨TGF-β誘導(dǎo)其分化形成Treg細胞，分泌TGF-β，并表達Foxp3，而不形成Th17細胞，這表明Th17與Treg細胞之間有著密切關(guān)聯(lián)［7］。Th17及其相關(guān)細胞因子作用于其他免疫細胞及非免疫細胞，分泌趨化因子IL-8、單核細胞趨化因子-1及生長相關(guān)蛋白-a，誘導(dǎo)中性粒細胞及單核細胞遷移到病變灶，促進免疫反應(yīng);同時也能分泌集落刺激因子促進髓系細胞增殖、成熟及調(diào)節(jié)固有免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)，介導(dǎo)免疫反應(yīng)，與炎性反應(yīng) (防御細胞外病原菌的感染)、自身免疫性疾病、哮喘、腫瘤和移植排斥等的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)［8，9］。國外，IL-17中和抗體 (AIN457)治療銀屑病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、克勞恩氏病已進入Ⅱ期臨床研究。

2 Th17細胞在慢性HBV感染中的研究

2.1 Th17細胞與慢性乙型肝炎 (CHB) 曾有研究［10，11］認為，HBV感染后是否發(fā)病并慢性化與Th1/Th2細胞亞群的比例失衡及Treg功能失調(diào)有關(guān)，但上述淋巴細胞表達的改變并不能完全解釋HBV感染后肝臟免疫反應(yīng)的全過程。Zhang Y等［12］使用HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究了Th17在HBV感染后的作用，發(fā)現(xiàn)小鼠在注射Th17特征性細胞因子IL-22后，肝臟促炎因子基因表達增加，但未發(fā)現(xiàn)IL-22有直接抑制HBV復(fù)制的作用。然而，多項臨床研究提示在HBV感染患者中Th17與肝臟疾病的嚴重性及肝臟損傷的程度密切相關(guān)。Wang L等［13］人研究發(fā)現(xiàn)：CHB患者外周血IL-17A、外周血單個核細胞 (peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)分離的 IL-17mRNA表達水平較HBV攜帶者、正常人群增多，肝組織免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，IL-17在正常健康人群不表達，HBV攜帶者輕微表達，CHB患者表達較多，且隨著炎癥程度的升高而增多;FENG H等［14］對CHB患者肝組織免疫組化研究發(fā)現(xiàn)：肝損傷部位Th17聚集增多;聚集程度與炎癥程度呈正相關(guān);小葉區(qū)Th17細胞分布炎癥程度G4＞G2～G3、G0～G1;門脈區(qū)Th17細胞分布：G4＞G2～G3＞G0～G1;外周血Th17表達G2～G3＞ G0～G1。上述研究［14～18］結(jié)果可能的機制為 Th17被HBV病毒抗原誘導(dǎo)激活，主要通過由抗原提呈細胞所產(chǎn)生的IL-23細胞因子所調(diào)節(jié)分泌相關(guān)細胞因子，激活成纖維母細胞、星狀細胞、樹突狀細胞、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、表皮細胞分泌IL-1、IL-6、TNF(腫瘤壞死因子)-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶 (NOS-2)、金屬蛋白酶、趨化因子等炎癥因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，引起肝組織損傷。雖然上述研究結(jié)果表明CHB患者Th17/IL-17表達升高，但均未發(fā)現(xiàn)其與HBV DNA水平有明確的相關(guān)性，可能是IL-17可上調(diào)抗凋亡分子，使病毒感染的細胞生存時間延長，導(dǎo)致病毒持續(xù)感染，從而引起肝臟炎癥的加重和疾病進展。但也有研究［19］表明，在CHB患者中，外周血IL-17與正常人群相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有報道［20，21］認為，CHB患者肝組織中IL-22表達較高，IL-22表達水平與組織學(xué)炎癥活動指數(shù)呈負相關(guān)，與IL-17水平呈正相關(guān)。但目前在CHB患者中IL-22的確切機制以及與IL-17的相互聯(lián)系仍然不清楚。最近有學(xué)者對CHB抗病毒治療中Th17及IL-17的變化進行了研究［19～22］，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋導(dǎo)致的HBV復(fù)制抑制能夠?qū)е耇reg/Th17比率的明顯下降，且第4周時的Treg/Th17比率下降和其后血清HBeAg的消失關(guān)系密切;普通干擾素α病毒學(xué)應(yīng)答組血清IL-17在18周后出現(xiàn)明顯升高，而無應(yīng)答組血清IL-17呈現(xiàn)水平波動，應(yīng)答組中HBeAg轉(zhuǎn)陰者血清IL-17水平在18周明顯高于未轉(zhuǎn)者，提示Th17參與了機體的抗病毒應(yīng)答，其機制尚不明了。

2.2 Th17細胞與HBV相關(guān)性肝纖維化 眾所周知，肝纖維化是肝硬化發(fā)展的重要病理過程。雖Foster RG等［23］研究發(fā)現(xiàn)外周血中Th17表達水平與丙型肝炎病毒引起的肝纖維程度無明顯相關(guān)性;但Wang L等［13］研究表明CHB患者肝組織纖維化程度越高，IL-17表達越多;外周血中IL-17與纖維化指標 (透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原纖維)之間存在明顯的正相關(guān)，肝組織免疫組化分析也提示IL-17主要表達在肝臟纖維化區(qū)域;Ye Y等［15］研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A表達陽性細胞隨著肝纖維化分級上升而增多。這可能與TGF-β1在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程起到至關(guān)重要的作用［24，28］，而TGF-β1可能與IL-6誘導(dǎo)CD4+T細胞向Th17細胞分化有關(guān)。值得注意的是，最新一項研究表明，肝星狀細胞表達IL-17R，而活化的星狀細胞可分泌膠原纖維參與纖維化的發(fā)生［25］;北京302醫(yī)院Zhang JY等［26］研究也發(fā)現(xiàn)，HBV能活化巨噬細胞CD16亞群參與肝纖維的發(fā)生發(fā)展，其有很強的誘導(dǎo)Th17細胞在肝臟內(nèi)表達的能力。因此，有理由相信，Th17/IL-17可通過多種途徑參與肝纖維化的發(fā)生。

3 Th17細胞在HBV相關(guān)性終末期肝病中的研究

3.1 Th17細胞與HBV相關(guān)性肝硬化 肝硬化是肝纖維化進一步發(fā)展的終末階段，表現(xiàn)為肝臟結(jié)構(gòu)的改變以及再生結(jié)節(jié)的形成，發(fā)展為失代償期時，導(dǎo)致許多嚴重不良事件的發(fā)生，極易并發(fā)上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥而死亡。有關(guān)Th17/IL-17在HBV相關(guān)性肝硬化中的研究文獻不多。有研究［13］認為肝硬化患者血清IL-17A和PBMCs中分離的IL-17mRNA明顯高于CHB、肝癌、重型肝炎以及HBV攜帶者;Ye Y等人［15］研究發(fā)現(xiàn)：肝組織內(nèi)IL-17A表達陽性細胞比值Child C級患者較Child A、B級明顯增多;產(chǎn)IL-17A/IFN-γ細胞比值Child C級明顯高于Child A、B級;該研究還發(fā)現(xiàn)IL-17陽性細胞表達密度在HBV相關(guān)性肝硬化中明顯高于酒精性肝硬化、丙型肝炎相關(guān)性肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化，提示IL-17陽性細胞參與了HBV相關(guān)性肝硬化的形成。

3.2 Th17細胞與HBV相關(guān)性肝衰竭 我國《肝衰竭診療指南》［27］根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度，將肝衰竭分為5類：急性肝衰竭 (acute liver failure，ALF)、亞急性肝衰竭(subacute liver failure，SALF)、慢性肝衰竭 (chronic liver failure，CLF)、慢加急性肝衰竭 (acute-on-chronic liver failure，ACLF)和慢加亞急性肝衰竭 (subacute-on-chronic liver failure，SACLF)。目前的研究文獻以ACLF及CLF的相關(guān)報道居多。關(guān)于Th17在肝衰竭中的作用，Yang W等［28］對C57BL/6小鼠腹腔注射鼠肝炎病毒 (Mouse Hepatitis Virus，MHV)-59，死亡組外周血IL-17水平明顯高于生存組，并與反映肝臟炎癥程度的指標ALT同步升高，提示血清IL-17與MHV感染性肝損傷、預(yù)后明顯相關(guān);該研究還表明，敲除IFN-γ和IFN-γR的小鼠對MHV更為敏感，血清IL-17、Th17/CD4+比值較野生型小鼠均明顯上升，死亡率也明顯上升，提示IFN-γ有抑制IL-17產(chǎn)生的作用;進一步研究發(fā)現(xiàn)，Th17主要通過誘導(dǎo)IL-6、TNF-α、編碼人單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等細胞因子誘導(dǎo)肝臟損傷。但是 Li J等［29］研究發(fā)現(xiàn)，撲熱息痛、特異性藥物引起的ALF有60%左右能檢測到IL-17;病毒性肝炎引起的檢測到IL-17的幾率較低;Th17分泌的IL-21在特異性藥物引起的ALF中升高，HAV、HBV等引起的無明顯升高，認為HBV、HAV等所致的病毒性肝炎并不能激活I(lǐng)L-17A陽性細胞表達。研究者［29］還認為，IL-17除Th17外，還有CD8+T細胞、NKT細胞、γδT、巨噬細胞、NK等多種細胞產(chǎn)生，考慮到撲熱息痛引起ALF的發(fā)病機制，由于Th17分化、增殖需要數(shù)天甚至數(shù)周，該類藥物所致ALF患者IL-17可能并非來自Th17，而是來源于非特異性免疫應(yīng)答導(dǎo)致細胞死亡后釋放，而特異性藥物 (如利福平)等引起的ALF的高水平IL-17則主要由于Th17產(chǎn)生。關(guān)于HBV相關(guān)的ACLF(HBV-ACLF)的臨床研究目前已有相關(guān)報道，Zhai S等人［30］研究發(fā)現(xiàn)HBVACLF患者外周血Th17(CD3+CD8+IL-17A+)/CD4+細胞比值較CHB、正常對照人群明顯上升，Th17與Treg呈正相關(guān)，但在CHB、正常人群則無明顯的相關(guān)性;Th17/Treg比值與患者的預(yù)后密切相關(guān)，提示Th17以及Th17/Treg失調(diào)參與了HBV-ACLF的形成。一項類似的研究［31］結(jié)果也表明，HBVACLF患者外周血Th17/CD4+T、PBMCs中IL-17mRNA含量明顯高于CHB、健康人群;Th17/CD4+T、IL-17mRNA與 HBVACLF患者TBil、終末期肝病模型 (MELD)評分呈正相關(guān)，與凝血酶原活動度 (PTA)呈負相關(guān);Th17/CD4+T、IL-17mRNA在生存組中明顯高于死亡組;Niu Y等［4］研究發(fā)現(xiàn)IL-17+細胞主要在HBV-ACLF肝組織門脈區(qū)表達;在小葉區(qū)也有表達，但主要集中在壞死區(qū)域，表達IL-17+細胞明顯高于CLF組;HBV-ACLF患者 IL-17+細胞/CD4+T 與 TBil、MELD呈正相關(guān)。上海仁濟醫(yī)院章鵬等［32］的研究也發(fā)現(xiàn)，亞大塊壞死組肝組織IL-17陽性細胞浸潤區(qū)域，IL-17、RORrt mRNA表達均較G2～G4炎癥組廣泛，主要表達在門管區(qū)和纖維間隔處。上述研究結(jié)果為進一步闡明HBV-ACLF的免疫發(fā)病機制提供了理論基礎(chǔ)和實驗依據(jù)，對臨床制訂治療干預(yù)方案、判斷療效有重要的指導(dǎo)意義。在我國，臨床所見HBV相關(guān)性肝衰竭，以在慢性肝炎或肝硬化背景下發(fā)生亞急性肝衰竭即SACLF居多，但由于國內(nèi)外肝衰竭分型的差異，針對慢加亞急性肝衰竭患者Th17/IL-17表達及其意義的研究尚未見報道，Th17/IL-17能否作為HBV相關(guān)肝衰竭疾病嚴重程度及預(yù)后判斷的指標尚需進一步研究。

3.3 Th17細胞與HBV相關(guān)性肝癌 目前關(guān)于Th17/IL-17在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用存在兩種截然不同的觀點。Zhang J P等人［33］研究發(fā)現(xiàn) Th17/CD4+T在HBV-HCC腫瘤組織中的比值明顯高于非腫瘤組織;Th17在HCC患者的表達規(guī)律為外周血PBMC少于非腫瘤組織，非腫瘤組織少于腫瘤組織;HCC內(nèi)部Th17表達密度與分化程度無相關(guān)性，但腫瘤內(nèi)部和外周Th17表達水平與患者生存時間呈負相關(guān);腫瘤內(nèi)部Th17表達密度為預(yù)測HCC患者預(yù)后的獨立因子;Th17表達密度與腫瘤內(nèi)微血管的密度相關(guān)。王維維等［34］認為，HCC患者外周血Th17細胞、PBMC中IL-17mRNA表達水平明顯高于正常對照組;外周血Th17表達水平與腫瘤大小、門脈腫瘤栓塞、轉(zhuǎn)移程度以及腫瘤TNM分期呈正相關(guān);且隨著TNM分期的升高，Th17表達水平也升高;中晚期HCC明顯高于早期HCC。Hou W等［17］的研究表明，Th17細胞有抗凋亡功能，這是有利于肝癌腫瘤組織的生存的。浸潤腫瘤的Th17細胞高度表達CC趨化因子受體4(CCR4)和CCR6，因此其對腫瘤源性趨化因子CCL20的信號能作出相應(yīng)的應(yīng)答。這提示Th17能通過促進血管生成［35］、通過AKT通路激活I(lǐng)L-6、JAK2、STAT3等途徑促進HCC細胞生長、增殖［36］。但也有研究報道Th17/IL-17具有抗腫瘤效應(yīng)功能［37，38］。Th17/IL-17在HCC中的確切作用機理還有待更深入地研究。

4 小結(jié)

Th17細胞作為一種新型的CD4+T亞群，在HBV相關(guān)性終末期肝病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。但是至目前為止，還沒有一項研究能明確Th17細胞及其細胞因子在它們中的確切作用以及如何發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。因此，研究Th17細胞在HBV相關(guān)性終末期肝病中的作用以及相關(guān)細胞因子、細胞因子受體如何促進Th17在HBV相關(guān)性終末期肝病中募集、表達就顯得尤為重要，或可為HBV相關(guān)性終末期肝病發(fā)病機制的研究提供一個新思路，并在治療方面取得新的突破。

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