喬春玲，丁艷芬*，楊崇仁，2

(1.云南省植物提取物工程技術(shù)研究中心，云南 玉溪 653100；2.中國科學(xué)院昆明植物研究所，云南昆明 650201)

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丁艷芬，E-mail：waj20050212@sina.com

三七總皂苷藥理研究進展

喬春玲1，丁艷芬1*，楊崇仁1，2

(1.云南省植物提取物工程技術(shù)研究中心，云南 玉溪 653100；2.中國科學(xué)院昆明植物研究所，云南昆明 650201)

概括近年來三七總皂苷的藥理研究進展，特別對三七總皂苷在神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多方面的生理活性研究進行總結(jié)，為進一步研究三七皂苷結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，以及臨床上合理利用三七及其產(chǎn)品提供基礎(chǔ)。

三七總皂苷；藥理活性；研究進展

三七Panaxnotoginseng(Burk.) F. H. Chen，又名田七、山漆、金不換等，是我國著名傳統(tǒng)中藥，為五加科人參屬植物。三七以干燥根及根莖入藥。味甘，微苦，性溫，歸肝、胃經(jīng)，有散瘀止血，消腫止痛的功能[1-2]。三七富含皂苷類成分，迄今已從三七的不同部位分離鑒定70多個達瑪烷型皂苷。大量的研究結(jié)果表明，達瑪烷型皂苷具有廣泛的生理活性，是開發(fā)健康產(chǎn)品的天然原料[3]。三七是人參屬植物中皂苷類分子多樣性最豐富、含量最高、最有醫(yī)療保健價值、最具有開發(fā)利用前景的藥材。

三七總皂苷(Panax notoginseng saponins，PNS)為血塞通、血栓通等天然藥物和中成藥的原料，已載入《中國藥典》2010年版一部。20世紀(jì)40年代以來，國內(nèi)外學(xué)者對PNS的生理活性進行了大量的研究，為進一步研究皂苷結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，從細胞水平、分子水平和基因水平闡明作用機理，為三七皂苷新的天然藥物與健康產(chǎn)品的開發(fā)，以及臨床上合理利用三七及其產(chǎn)品提供了基礎(chǔ)。本文對PNS的藥理研究進行綜述。

1 對神經(jīng)系統(tǒng)的作用

1.1 抗腦出血/缺血損傷

顧萍等[4]采用Ⅶ型膠原酶注入到大鼠右側(cè)蒼白球制備腦出血模型，應(yīng)用末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的脫氧三磷酸尿苷缺口末端標(biāo)記法(TUNEL)檢測細胞凋亡，免疫組化法檢測Bcl-2蛋白表達，觀察三七總皂苷對出血性腦損傷的保護作用。結(jié)果顯示細胞凋亡參與了腦出血后神經(jīng)細胞的繼發(fā)損傷過程，Bcl-2蛋白有抑制細胞凋亡的作用；三七總皂苷可以增高腦出血后Bcl-2的表達，對腦組織具有保護作用。聶亞雄等[5]采用膠原酶法建立高血壓腦出血模型，發(fā)現(xiàn)PNS超早期治療大量腦出血，可加劇早期腦水腫，引起大鼠神經(jīng)功能缺損積分增加，但有利于加速治療后血腫的吸收。賈麗君等[6]、王薇[7]用PNS治療急性腦出血患者，發(fā)現(xiàn)PNS早期應(yīng)用治療急性期腦出血，可降低血漿基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平，減輕腦出血后的繼發(fā)腦水腫，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)。徐旭等[8]采用FeCl3導(dǎo)致的大鼠腦缺血模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能夠明顯改善腦缺血引起的大鼠行為障礙，減少腦梗死范圍，減輕腦水腫程度。腦缺血時，神經(jīng)元缺血缺氧，細胞內(nèi)鈣也會明顯增高。早期研究發(fā)現(xiàn)，PNS能通過激活Na+-K+-ATP酶抑制Ca2+內(nèi)流[9]。王玉華[10]將三七總皂苷注射液應(yīng)用于血瘀型腦缺血患者，發(fā)現(xiàn)PNS具有改善紅細胞ATP酶活性、糾正離子紊亂的作用。馬麗焱等[11]經(jīng)過體外實驗發(fā)現(xiàn)PNS能夠抑制腦缺血時突觸體谷氨酸的釋放，這可能為三七總皂苷抗腦缺血性損傷的機制之一。周燕等[12]進一步通過體外實驗發(fā)現(xiàn)PNS可減少突出前谷氨酸遞質(zhì)囊泡的釋放量,對海馬CA1區(qū)興奮性突觸傳遞產(chǎn)生抑制。

1.2 抗腦缺血再灌注損傷

缺血再灌注會導(dǎo)致細胞氧自由基生成增多，損傷膜磷脂，使鈣離子超載，對蛋白質(zhì)、核酸、細胞外基質(zhì)均產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致代謝障礙，腦功能障礙等。鐘森等[13]采用線栓法制作大鼠局灶性腦缺血再灌注模型，免疫組織化學(xué)法檢測發(fā)現(xiàn)PNS能通過上調(diào)細胞抑凋亡基因B細胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)的表達而抑制神經(jīng)細胞凋亡，同時增強相關(guān)調(diào)節(jié)因子巢蛋白(Nestin)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、表皮生長因子(EGF)蛋白的表達而促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)干細胞(NSCs)增殖，起到抗腦缺血再灌注損傷(CIRI)的作用。周小寶等[14]則發(fā)現(xiàn)三七皂苷可抑制大鼠神經(jīng)細胞凋亡,對大鼠腦缺血再灌注損傷有一定保護作用，其機制可能與Bcl-2表達增高、Bax表達降低有關(guān)。唐映紅等[15]建立小鼠腦缺血再灌注模型，用HE染色檢測海馬區(qū)神經(jīng)細胞形態(tài)，用western-blot法檢測組織基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)與組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物-1(TIMP-1)蛋白在腦組織的表達。結(jié)果顯示三七總皂苷可抑制腦缺血再灌注后腦組織MMP-9表達，增強TIMP-1表達，從而保護神經(jīng)元損傷。王子軍等[16]建立大鼠自體血栓栓塞大腦中動脈閉塞(MCAO)模型，用免疫組織化學(xué)法、伊文氏藍法和分光光度計法，檢測腦組織中組織基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達，血腦屏障通透性，以及腦出血量。結(jié)果顯示，PNS可抑制溶栓后MMP-9的表達，減輕溶栓后血腦屏障破壞和顱內(nèi)出血性轉(zhuǎn)化，減輕溶栓并發(fā)癥。

劉建輝等[17]利用大鼠局灶性腦缺血再灌流和全腦缺血再灌流損傷兩種實驗?zāi)Ｐ停^察三七總皂苷對腦缺血后再灌流期間血腦屏障及腦血流的影響，結(jié)果顯示應(yīng)用三七總皂苷的各組動物及水腫明顯減輕，血腦屏障通透性改善，大腦局部血流量顯著增加。說明三七總皂苷對缺血后再灌流期間血腦屏障具有保護作用，并可促進再灌流早期腦血流的恢復(fù)。

李響等[18]通過分離純化大鼠白細胞與肺部血管內(nèi)皮細胞，建立體外白細胞與血管內(nèi)皮細胞黏附試驗體系，發(fā)現(xiàn)血栓通可抑制大鼠肺血管內(nèi)皮細胞(VCAM-1)與(ICAM-1)的表達而降低白細胞的黏附能力，從而減輕血管內(nèi)皮細胞的損傷，可能是血栓通對缺血再灌注損傷具有保護作用的機制之一。

1.3 體外抗缺糖缺氧損傷

大腦缺氧和缺糖導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和凋亡。閆彥芳等[19]采用血管內(nèi)皮細胞培養(yǎng)，MTT比色法測定藥物毒性，臺盼藍染色、MTT比色法、LDH漏出率評價藥效。結(jié)果顯示三七總皂苷及其單體可以顯著提高細胞存活率，其活血化瘀作用機制與其對血管內(nèi)皮細胞缺氧損傷的保護作用有關(guān)，三七皂苷Rb1、Rg1、Re是其血管內(nèi)皮保護作用的有效成分。呂繼紅等[20]采用原代培養(yǎng)的大鼠大腦皮層神經(jīng)細胞，經(jīng)不同濃度的PNS預(yù)處理后，建立氧糖剝奪(OGD)模型，2 h后復(fù)氧復(fù)糖，模擬再灌注模型。結(jié)果PNS 25，50 mg·L-1能明顯提高細胞的存活率，超氧化物歧化酶(SOD)活性回升，丙二醛(MDA)含量趨向正常，Bcl-2蛋白含量增加，表明PNS對缺氧缺糖條件下的大鼠皮層神經(jīng)細胞有保護作用。其保護作用可能與其抑制神經(jīng)細胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、提高Bcl-2蛋白表達有關(guān)。康立源等[21]體外原代培養(yǎng)大鼠胎鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元細胞(CNC)，采用缺氧/復(fù)氧(H/R)誘導(dǎo)皮質(zhì)神經(jīng)元細胞氧化應(yīng)激損傷模型，探討PNS抑制神經(jīng)元細胞凋亡的分子機制。結(jié)果PNS可能通過增加抑制凋亡基因B細胞淋巴瘤-2(Bcl-2)的表達，抑制促凋亡基因B細胞淋巴瘤-2相關(guān)蛋白Bax的表達，抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的活性等作用抑制神經(jīng)元缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的細胞凋亡。

1.4 抗帕金森病

柯春龍等[22]將PNS作用于用6-羥基多巴胺建立的帕金森病(PD)大鼠模型，用免疫組織化學(xué)染色，顯示酪氨酸羥化酶染色陽性細胞數(shù)在多巴胺能神經(jīng)元+PNS組大鼠的紋狀體移植區(qū)明顯多于多巴胺能神經(jīng)元組。提示PNS具有提高神經(jīng)干細胞誘導(dǎo)分化的多巴胺能神經(jīng)元移植PD大鼠后移植細胞的存活率及移植療效的作用。

1.5 改善學(xué)習(xí)記憶及促智作用

PNS能提高癡呆模型大鼠腦皮質(zhì)內(nèi)去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5-羥色胺(5-HT)的含量[23]，通過降低App基因表達，提高突觸素(Syp)的表達，改善癡呆模型的病理損傷和學(xué)習(xí)功能障礙，效果優(yōu)于石杉堿甲[24]。盧忠朋等[25]采用PNS干預(yù)體外培養(yǎng)NG108-15細胞老年癡呆模型，發(fā)現(xiàn)PNS可增加Aβ25～35片段神經(jīng)毒性誘導(dǎo)的NG108-15細胞存活率、細胞突起率和細胞突起平均長度，對老年性癡呆的病理發(fā)展產(chǎn)生拮抗作用。汪忠波等[26]對東莨菪堿致學(xué)習(xí)記憶障礙小鼠進行跳臺及“Y”型迷宮行為學(xué)檢驗，發(fā)現(xiàn)PNS(100, 200 mg·kg-1)有明顯的改善作用，可抑制小鼠腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶(AchE)活性。郭長杰等[27]將吲哚丁酸(IBA)注入大鼠Meynert基底核(NBM)中建立癡呆模型，通過Morris水迷宮觀察對學(xué)習(xí)記憶力的改變，發(fā)現(xiàn)PNS能夠改善癡呆模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，提高海馬內(nèi)乙酰膽堿能(Ach)的含量。

2 對泌尿系統(tǒng)的作用

2.1 抗腎間質(zhì)纖維化

蘇白海等[28]建立單側(cè)輸尿管梗阻腎間質(zhì)纖維化大鼠模型，采用光鏡觀察腎間質(zhì)病理形態(tài)學(xué)變化；免疫組織化學(xué)染色法檢測增殖細胞核抗原(PCNA)和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達。三七總皂苷治療組腎間質(zhì)纖維化減輕，腎小管上皮細胞PCNA表達明顯增加，α-SMA表達明顯減少，間質(zhì)PCNA、α-SMA表達明顯減少。表明三七總皂苷對單側(cè)輸尿管梗阻后的腎間質(zhì)纖維化有抑制作用，可阻斷腎小管上皮細胞-肌纖維母細胞的轉(zhuǎn)化。謝席勝等[29]發(fā)現(xiàn)其機制可能為抑制組織性金屬蛋白酶抑制物(TIMP-1)的表達，從而抑制單側(cè)輸尿管結(jié)扎所致的大鼠腎臟纖維化的形成。馮勝剛等[30]則發(fā)現(xiàn)PNS可能從基因、蛋白水平抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、p-Smad 2/3的表達，通過TGF-β1/p-Smad 2/3信號通路，發(fā)揮抗腎間質(zhì)纖維化的作用。

謝紀(jì)青等[31]建立腎動脈狹窄腎缺血大鼠模型，觀察腎間質(zhì)病理形態(tài)學(xué)變化，應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測腎小管-間質(zhì)α-SMA在不同時間點的表達，放射免疫分析法檢測血清IL-2的含量、ELISA檢測血清血小板源性生長因子(PDGF)的含量，研究發(fā)現(xiàn)PNS可能通過抑制腎小管間質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化，降低細胞因子PDGF的水平和早期IL-2水平的減輕，改善慢性腎缺血腎間質(zhì)纖維化。

付次雙等[32]將PNS作用于雙側(cè)腎動脈狹窄大鼠模型，發(fā)現(xiàn)PNS可能通過降低大鼠血細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平和腎組織α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達，延緩腎間質(zhì)纖維化的進展，保護腎功能。

韋穎等[33]采用體外培養(yǎng)人腎成纖維細胞(KFB)，發(fā)現(xiàn)PNS可抑制KFB增殖和分泌Ⅰ型膠原，降低KFB上整合素β1的表達。劉海燕等[34]體外培養(yǎng)人腎小管上皮細胞，研究三七總苷對尿毒血清誘導(dǎo)的人腎小管上皮細胞外基質(zhì)(ECM)分泌及降解的影響，發(fā)現(xiàn)PNS能降低尿毒血清誘導(dǎo)的人腎小管上皮細胞膠原蛋白及纖連蛋白(FN)的分泌，升高基質(zhì)金屬蛋白酶-1/膠原酶抑制因子-1(MMP-1/TIMP-1)基因表達和蛋白分泌的比值，促進ECM降解，有效延緩人腎小管-間質(zhì)纖維化的進展。朱蕓蕓等[35]原代培養(yǎng)大鼠腎小球系膜細胞(MC)作為細胞模型，研究三七總皂苷(PNS)在抗腎纖維化細胞模型中劑量選擇，發(fā)現(xiàn)濃度0.1～0.6 mg·mL-1是PNS在抗腎纖維化細胞模型中理想的劑量范圍。在該范圍內(nèi)PNS抑制MC增殖的作用不是通過細胞毒性實現(xiàn)的。

2.2 抗糖尿病腎病

杜月光等[36-37]將PNS作用于糖尿病腎病大鼠模型，發(fā)現(xiàn)PNS可能通過降低轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)和纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)mRNA表達，增加骨形成蛋白7(BMP7)表達，對糖尿病(DM)大鼠腎臟具有保護作用。

傅珍春等[38]用糖尿病大鼠模型比較PNS與氨基胍的活性。結(jié)果顯示，PNS具有降低糖尿病大鼠尿蛋白，減輕糖尿病大鼠腎臟肥大，下調(diào)腎臟結(jié)締組織生長因子表達的作用，與氨基胍相比無明顯差異。

2.3 抗腎小球纖維化

鐘丹等[39]采用大鼠抗胸腺抗血清(AST)制備大鼠系膜增生性腎小球腎炎MsPGN模型，發(fā)現(xiàn)PNS可改善體內(nèi)微循環(huán)，降低血液高凝狀態(tài)，改善和穩(wěn)定腎功能。趙宗江等[40]用單側(cè)腎切除加腹腔注射阿霉素復(fù)制模型，發(fā)現(xiàn)PNS可能通過抑制血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)蛋白及mRNA在腎組織的過度表達，延緩腎小球硬化的病程過程。郭兆安等[41]采用5/6腎切除法建立慢性腎衰竭(CRF)動物模型，發(fā)現(xiàn)PNS能明顯減少促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)大鼠尿蛋白的排出，增加腎臟基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的活性，降低膠原酶抑制因子-2(TIMP-2)的表達，增加細胞外基質(zhì)(ECM)降解，減輕腎小球硬化、腎小管損傷程度。

2.4 抗藥物所致腎損傷

孫英豪等[42]將PNS應(yīng)用于腹腔注射慶大霉素致大鼠急性腎損傷模型，PNS能降低尿液中蛋白、酮體、葡萄糖水平及血液中肌酐、尿素氮、總蛋白和白蛋白水平，對慶大霉素誘發(fā)大鼠急性腎損傷有明顯保護作用。

蘇麗娜等[43]研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可升高慢性馬兜鈴酸腎病大鼠腎組織超氧化物歧化酶(SOD)活性谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)含量，明顯降低腎組織中丙二醛(MDA)，對慢性馬兜鈴酸腎病大鼠損傷起保護作用。

3 其他作用

3.1 對肝損傷的保護作用

楊欽河等[44]采用體外培養(yǎng)建立肝細胞脂肪變性模型，發(fā)現(xiàn)PNS能顯著降低脂肪變性肝細胞內(nèi)TG水平，減清肝細胞脂肪變性，機制可能與下調(diào)固醇元件結(jié)合蛋白1c(SREBP-1c)mRNA的表達有關(guān)。樊文研等[45]將三七總皂苷作用于利福平和異煙肼合用所致的小鼠肝損傷模型，結(jié)果PNS能顯著降低利福平和異煙肼合用引起的肝指數(shù)，并降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平，具有明顯的保護作用。

3.2 對肺損傷的保護作用

PNS對博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型具有保護作用，PNS可降低肺纖維化小鼠肺組織膠原含量[46]；阻止肺纖維化形成過程中CTGF的增多[47-48]，治療肺纖維化；能降低羥脯氨酸含量和肺組織TGF-β1表達[49]。

宋永祥等[50]采用重物自由落體復(fù)制兔肺挫傷模型，應(yīng)用PNS治療發(fā)現(xiàn)PNS對兔急性肺挫傷有較好的保護作用，可能的機制為降低血清炎癥因子白介素-1β和肺組織脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)及髓過氧化物酶MPO的水平，減輕炎癥反應(yīng)，減少中性粒細胞浸潤和氧化應(yīng)激對肺組織的損害；改善肺出血、水腫和中性粒細胞浸潤。

3.3 抑制鼻內(nèi)窺鏡術(shù)后鼻腔粘連形成

賴史勝等[51]將三七總皂苷應(yīng)用于兔鼻內(nèi)窺鏡術(shù)后，發(fā)現(xiàn)三七總苷可能通過抑制成纖維細胞胞漿中轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)的表達減少鼻粘膜瘢痕形成，且對鼻部組織無毒性反應(yīng)，因此可作為鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)的輔助用藥。

綜上所述，三七總皂苷具有廣泛的藥理作用，其作用機制的研究也日益深入。這些藥理作用與PNS中各個單體的結(jié)構(gòu)與組成密切相關(guān)，因此進一步研究皂苷結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，從細胞水平、分子水平和基因水平闡明作用機理，具有重要意義。有助于三七皂苷新的天然藥物與健康產(chǎn)品的開發(fā)，以及臨床上合理利用三七及其產(chǎn)品提供基礎(chǔ)。

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PharmacologicResearchProgressofNotoginsengTotalSaponins

QIAO Chun-ling1, DING Yan-Fen1, YANG Chong-Ren1，2

(1.YunnanEngineeringResearchCenterofPlantExtracts,Yuxi653100，China;2.KunmingInstituteofBotany,ChineseAcademyofSciences,Kunming650201,China)

This thesis reviewed on the pharmacologic research progress of Notoginseng Total Saponins, especially its physiological activities on the aspects of nervous system, urinary system ect.It is a basic foundation work for researches on the relationshi Pbetween chemical structure and activities of Notoginseng Total Saponins as well as its reasonable clinical application.

Notoginseng Total Saponins; Pharmacologic activities; Research Progress

2012-02-27)