丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

馬麗虹 田財(cái)軍 師冉 李可建

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南250355）

丹參注射液是從具有活血祛瘀作用的中藥丹參中提取的滅菌水溶液，其有效成分為總丹參酮、丹參素、原兒茶醛等，具有抑制血小板凝集、改善腦循環(huán)、減少腦水腫、促進(jìn)血腫吸收等作用?，F(xiàn)代醫(yī)家基于“離經(jīng)之血便是瘀”、“瘀血不去，則出血不止”的病機(jī)認(rèn)識(shí)，以活血止血立法，將丹參注射液用于該病急性期，并開展了大量臨床試驗(yàn)，但未見該藥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期的臨床療效及安全性，為該藥的臨床應(yīng)用提供更可靠證據(jù)，為檢驗(yàn)血瘀生風(fēng)假說提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 相關(guān)研究檢索以“丹參and中風(fēng)”為基本檢索策略，在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、清華同方系列數(shù)據(jù)庫、中國醫(yī)用信息資源系統(tǒng)、MEDLINE、Cochrane圖書館檢索相關(guān)研究（省略具體檢索策略，期限截至2011年12月）。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象選用全國第4屆（或第2屆）腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI確認(rèn)出血性中風(fēng)，且病程在30 d以內(nèi)；③試驗(yàn)措施為丹參注射液；④判效標(biāo)準(zhǔn)明確，包括神經(jīng)功能缺損改善情況、不良事件發(fā)生、生活能力及生存質(zhì)量改善等評(píng)價(jià)中的一項(xiàng)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)分組概念描述不正確，如出現(xiàn)“隨機(jī)設(shè)立”、“隨機(jī)單盲法分組”、“隨機(jī)選定”、“隨機(jī)抽樣分組”等字樣；②半隨機(jī)分組；③出現(xiàn)干擾或沾染；④相互對(duì)照；⑤外傷、顱內(nèi)血管畸形、腦動(dòng)脈炎等所致的腦血管疾病。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用Jadad評(píng)分法評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，大于等于3分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理總有效率等計(jì)數(shù)資料選取相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及率差（RD），神經(jīng)功能缺損評(píng)分等計(jì)量資料選取加權(quán)均數(shù)差（WMD），均計(jì)算99%可信區(qū)間（99%CI）。采用異質(zhì)性檢驗(yàn)估計(jì)納入研究是否來源于同一總體，并根據(jù)此檢驗(yàn)結(jié)果 ，選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入研究進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)分析。另外，采用倒漏斗圖估計(jì)發(fā)表偏倚。上述統(tǒng)計(jì)過程應(yīng)用Revman4.2.10實(shí)現(xiàn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果 為陽性時(shí)，手工計(jì)算需治療病例數(shù)（NNT），手工計(jì)算失效安全數(shù)估計(jì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果 的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概述共檢索到丹參制劑治療中風(fēng)的相關(guān)研究1696項(xiàng)，依據(jù)題目、摘要等題錄信息篩除明顯不合格研究354項(xiàng)，6項(xiàng)研究未查及全文，納入待評(píng)價(jià)研究，剩余研究查找原文共1336項(xiàng)。因設(shè)計(jì)方案為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、研究對(duì)象不符、試驗(yàn)措施不符、相互對(duì)照、綜述、一稿兩投等原因，篩除不符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的研究1329項(xiàng)，7項(xiàng)研究被納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)［1-7］。所有納入研究均在國內(nèi)進(jìn)行，無臨床多中心協(xié)作研究，共納入患者565例，平均樣本數(shù)為81例，總體情況為男性多于女性。所有納入研究均有明確公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均經(jīng)CT或MRI確診為出血性中風(fēng)，病程均在30 d以內(nèi)。所有研究均未明確病例脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)。各納入研究試驗(yàn)組、對(duì)照組常規(guī)治療均相同，試驗(yàn)組加用丹參注射液。所有納入試驗(yàn)均明確療程，7～28 d。神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分采用1995年（或1986年）全國第4屆（或第2屆）腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。無基線狀況不一致及脫落病例報(bào)道，無日常生活活動(dòng)能力評(píng)分、患者治療后生存質(zhì)量評(píng)估報(bào)道。

2.2 納入研究的方法 學(xué)質(zhì)量1項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組［3］，Jadad評(píng)分均為2分，其他均為1分。

2.3 丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期療效比較的Meta分析結(jié)果 5項(xiàng)試驗(yàn)有神經(jīng)功能缺損療效比較的計(jì)數(shù)資料，以總有效率為效應(yīng)指標(biāo)作Meta分析。見表1。3項(xiàng)研究報(bào)道了神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的計(jì)量數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果 P＜0.00001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)。見表2。3項(xiàng)研究報(bào)道了腦出血量變化比較的計(jì)量數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果 P＜0.00001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)。見表3。

表1 丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期總有效率比較的Meta分析結(jié)果

表2 丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果

2.4 倒漏斗圖以總有效率比較的RR值作倒漏斗圖，如圖1。

2.5 敏感性分析

2.5.1 敏感性分析總有效率比較的Meta分析結(jié)果 中逐一排除某研究，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果 與未排除前的結(jié)果 比較，臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義均無質(zhì)的改變。

表3 丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期腦出血量（mL）變化比較的Meta分析結(jié)果

圖1 丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期總有效率比較的RR漏斗圖

2.5.2 失效安全數(shù)計(jì)算總有效率比較的Meta分析結(jié)果 失效安全數(shù)為21.43。

2.6 不良反應(yīng)納入研究1項(xiàng)未報(bào)道是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，5項(xiàng)研究報(bào)道未出現(xiàn)不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)心動(dòng)過速1例，其Peto OR（99%CI）為7.54（0.19，293.45）。

3 討論

3.1 療效及安全性分析臨床總有效率、神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較、腦出血量變化比較的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 均顯示丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期既有臨床意義，又有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且需治療病例數(shù)較低，其可信區(qū)間精密度較高，結(jié)合敏感性統(tǒng)計(jì)結(jié)果 ，提示丹參注射液對(duì)于改善出血性中風(fēng)急性期腦出血及神經(jīng)功能缺損情況有效。不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道提示丹參注射液具有較好的安全性。

3.2 影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論 的因素納入研究的JADAD評(píng)分均在3分以下，說明納入臨床試驗(yàn)的質(zhì)量較低，主要表現(xiàn)為：（1）隨機(jī)方法 不明確，隨機(jī)分配方案不隱藏，造成選擇偏倚的可能性較大；（2）未采用盲法，造成信息偏倚的可能性較大；（3）患者依從性情況未介紹，脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)不明確，均可能降低研究結(jié)論 的可靠性。另外，倒漏斗圖提示存在發(fā)表性偏倚可能性較大、潛在的臨床異質(zhì)性、失效安全數(shù)較低顯示統(tǒng)計(jì)結(jié)果 穩(wěn)定性較弱、存在待評(píng)價(jià)研究等均可成為影響本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果 的負(fù)面因素。

本研究結(jié)果 顯示，現(xiàn)有臨床證據(jù)提示丹參注射液有益于改善出血性中風(fēng)急性期神經(jīng)功能缺損及腦出血情況，且安全性較好。另外，潛在的臨床異質(zhì)性、納入研究質(zhì)量較低、待評(píng)價(jià)研究等因素可能會(huì)影響上述結(jié)論 。在今后評(píng)價(jià)中，尚需密切關(guān)注設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)的研究動(dòng)態(tài)，及時(shí)納入、更新本系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以便為臨床提供更為可靠的臨床證據(jù)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)無利益沖突。

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