• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      注射用泊洛沙姆407溫敏型原位凝膠的研究進(jìn)展

      2012-01-25 01:19:05高存帥劉萌萌畢可東劉煥奇
      中國動(dòng)物檢疫 2012年5期
      關(guān)鍵詞:溫敏注射用原位

      高存帥,劉萌萌,畢可東,姜 萍,劉煥奇

      (青島農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院,山東青島 266109)

      溫度敏感型原位凝膠(thermosensitive in situ gel)是目前研究較為廣泛的敏感型原位凝膠之一。溫度敏感型原位凝膠是一類對溫度變化敏感的高分子聚合物[1],聚合物會隨著溫度變化發(fā)生相變形成凝膠,即環(huán)境溫度低于臨界相變溫度時(shí)呈現(xiàn)液態(tài),高于臨界相變溫度時(shí)呈現(xiàn)半固體凝膠狀態(tài)。其形成機(jī)制主要是高分子聚合物在外界溫度作用下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化,導(dǎo)致聚合物的物理狀態(tài)發(fā)生改變即由溶液狀態(tài)向半固體凝膠狀態(tài)的相轉(zhuǎn)化[2]。其優(yōu)點(diǎn)在于以原位凝膠為載體攜帶藥物可直接患部給藥,降低藥物有效劑量提高藥物生物利用度,組織親和力強(qiáng),給藥后可親和給藥部位并迅速發(fā)生相變形成半固體凝膠作用局部,高度親水性的三維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)可將藥物束縛其中,延長藥物在用藥部位的滯留時(shí)間,具有良好的緩釋作用;組織相容性好,對機(jī)體刺激性很小,使用方便有效;適用范圍廣,局部作用藥物、全身作用藥物、大分子藥物、親水性藥物和疏水性藥物等多數(shù)藥物均可以原位凝膠為載體。原位凝膠給藥途徑廣泛,包括口服、注射、滴眼、鼻腔黏膜、直腸黏膜等給藥途徑,注射用原位凝膠制劑是近年來緩釋型注射劑領(lǐng)域的研究新熱點(diǎn)。早在1950年,泊洛沙姆(Poloxamer)作為一類食品添加劑和藥物制劑的輔料被廣泛應(yīng)用[3]。在用于制備注射用溫敏型原位凝膠的材料中,以非離子表面活性劑泊洛沙姆407(P407)為基質(zhì)的原位凝膠研究最為成熟[4]。本文主要綜述注射用P407溫敏型原位凝膠的研究進(jìn)展。

      1 P407的性質(zhì)

      P407為無臭,無味,白色顆粒,其相對分子質(zhì)量為9 840~14 600,熔點(diǎn)53~57 ℃,22 ℃時(shí)HLB值約為22。P407由70%聚氧乙烯(PEO)和30%聚氧丙烯(PPO)組成,無毒、水溶性及穩(wěn)定性好。濃度大于20%的P407溶液具有反向凝膠的性質(zhì),即溫度從4 ℃上升到37 ℃時(shí),P407會從低粘度的溶液變成半固體的凝膠,是作為控釋緩釋藥物良好的載體[5]。P407溫敏型原位凝膠對于難溶性藥物具有很強(qiáng)的溶解性,系統(tǒng)載藥量充足,載體可在機(jī)體內(nèi)分解具有良好的生物相容性,注射到給藥部位后形成半固體的凝膠藥物儲庫,可有效防止藥物受到環(huán)境的影響且緩釋控釋效果優(yōu)良。其非特異性抗粘附的特性可阻止蛋白和細(xì)菌的附著,從而可有效防止感染的發(fā)生[6]。因此,泊洛沙姆407作為藥物控釋系統(tǒng)的載體具有優(yōu)越性[7]。

      2 P407安全性

      P407溫敏型凝膠注射后在給藥部位形成表面光滑柔軟的凝膠,無毒無刺激性,生物相容性良好。李欣宇[8]將P407溫敏型原位凝膠注射入新西蘭大白兔的輸卵管,檢測其刺激性。結(jié)果表明:與生理鹽水對照組相比輸卵管外觀無明顯變化,無粘連與化膿現(xiàn)象;在注射后2 d和7 d組織切片觀察發(fā)現(xiàn)輸卵管壁組織結(jié)構(gòu)清晰,管腔通暢,黏膜上皮呈柱狀且纖毛存在,未見慢性炎癥細(xì)胞浸潤。在體內(nèi)生物相容性研究中,Ricci等[9]將制備的含2%利多卡因和20%P407的溫敏型原位凝膠給予小鼠皮下注射,在12 h、24 h及48 h分別取皮膚和肌肉進(jìn)行組織學(xué)研究。結(jié)果證明:與對照組相比,試驗(yàn)小鼠注射部位無明顯炎癥反應(yīng)和壞死,生物相容性良好。李柏[10]對昆明小鼠腹腔注射泊洛沙姆407凝膠,通過觀察小鼠死亡率及血中丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、總膽固醇(CH)及甘油三醋(TG)含量變化研究泊洛沙姆407的急性毒性作用。結(jié)果顯示:小鼠腹腔注射25%P407在高劑量5.0 g/kg時(shí),死亡率為50%,中劑量2.5 g/kg或更低時(shí),小鼠無死亡,證明P407毒性極低。注射中、低劑量25%P407溶液后3~14 d,血液ALT和BUN值均正常,僅引起CH與TG一過性升高,用藥7 d后恢復(fù)正常,對肝、腎功能無明顯影響,機(jī)體無明顯不良反應(yīng)。Johnston等[11]在研究P407對器官的蛋白毒性試驗(yàn)中,采用10%P407溶液以每天0.33 g/kg給予小鼠連續(xù)四天腹腔注射,通過脾臟、肝臟及體重變化評估其毒性。結(jié)果表明:試驗(yàn)組小鼠的脾臟、肝臟及體重與對照組相比差異不顯著,P407的安全性良好。

      3 注射用P407溫敏型原位凝膠的研究進(jìn)展

      近年來,原位凝膠已成為緩釋注射制劑領(lǐng)域的研究的新熱點(diǎn),P407因其優(yōu)良的性質(zhì)在制備注射用溫敏型型原位凝膠中備受關(guān)注。目前,P407溫敏型原位凝膠的應(yīng)用克服了許多藥物因半衰期短需頻繁給藥、刺激性強(qiáng)等缺點(diǎn),明顯改善了藥物局部注射的生物相容性,良好的緩釋作用有效延長藥物作用時(shí)間,提高了生物利用度和治療效果。

      萬古霉素屬多肽類抗生素,因能殺滅耐甲氧西林葡萄球菌而得以應(yīng)用??诜晃眨∽⒖梢饎×姨弁春徒M織壞死,主要通過靜脈注射給藥,其半衰期為6 h,作用時(shí)間較短,需頻繁給藥,而對于骨組織感染及術(shù)后預(yù)防感染等病例靜脈給藥后高血藥濃度有一定的毒性。為克服靜脈注射毒性及頻繁該藥的缺點(diǎn),提高萬古霉素的生物利用度和治療效果,Veyrise等[12]利用25% P407制備萬古霉素溫敏型原位凝膠載體,并對其生物相容性及藥物釋放進(jìn)行相關(guān)研究。結(jié)果顯示,P407的溫敏性和萬古霉素的抗菌性結(jié)合良好,性質(zhì)均不改變。在體外,其分散形式延長藥物釋放時(shí)間,P407協(xié)同萬古霉素以4.7×10-8cm2·s-1明顯慢于其水溶液2.1×10-7cm2·s-1的分散速度。在大鼠體內(nèi),單劑量的凝膠型萬古霉素給藥后生物相容性好,局部組織藥物高濃度持續(xù)24 h,較低的有效抗菌濃度持續(xù)8天,控釋作用明顯優(yōu)于對照組。此外,泊洛沙姆407的抗黏附特性能明顯抑制葡萄球菌的黏附作用,與抗生素結(jié)合利于細(xì)菌感染的預(yù)防和治療[13],尤其是防止修復(fù)手術(shù)后的感染效果明顯。對于骨組織感染等病例,溫敏型原位凝膠以液體肌肉注射注入患部后,在局部形成半固體凝膠,給藥總量少且藥效持久,降低了頻繁給藥的毒性,有效地提高了藥物生物利用度和治療效果。

      布洛芬是臨床應(yīng)用比較廣泛的非甾體抗炎藥,常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病,代謝途徑主要通過肝臟,首過效應(yīng)及半衰期較短等局限了其在臨床上更廣泛的應(yīng)用。由于布洛芬為難溶性藥物,在親水性P407凝膠中無法達(dá)到有效載藥量,一般先采用包合技術(shù)、制備脂質(zhì)體等方法提高其溶解性。Paavola等[14]將布洛芬制成脂質(zhì)體,然后結(jié)合P407將其制成可注射的溫敏型凝膠。體外熔蝕等方面研究結(jié)果顯示,在37 ℃下,以pH為7.4的磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì),經(jīng)24 h凝膠累積釋放率為42%,而對照組脂質(zhì)體溶液為75%,說明溫敏型凝膠緩釋效果良好。同時(shí),采用豬硬腦膜建立滲透模型進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn),測定結(jié)果表明,硬腦膜后局部注射血藥濃度可維持恒定,可大大提高布洛芬在硬腦膜外的局部生物利用度。

      頭孢噻呋是動(dòng)物專用第三代抗生素,內(nèi)服不吸收,肌肉注射和靜脈注射吸收迅速。在用于治療奶牛蹄部感染過程中,由于半衰期約為7 h,作用時(shí)間短,所需注射藥量大且給藥頻繁。Zhang等[15]以P407為基質(zhì)制備溫敏型原位凝膠,試驗(yàn)篩選出最適的P407濃度為25%,為了調(diào)節(jié)凝膠的強(qiáng)度、黏度和釋藥速率,在P407中分別加入濃度均為2%的輔料羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮,同時(shí)對影響凝膠熔蝕和藥物釋放的影響因素進(jìn)行研究。結(jié)果顯示,頭孢噻呋的釋放和凝膠的溶蝕均遵循零級動(dòng)力學(xué)方程,呈線性關(guān)系;羧甲基纖維素等輔料均能降低頭孢噻呋的釋放速率,延長藥物作用時(shí)間;而pH的改變對于藥物的釋放影響不大。P407原位凝膠對于頭孢噻呋具有良好的緩釋效果,局部給藥直接作用患部,作用時(shí)間持久可有效提高藥物的生物利用度。

      利多卡因是酰胺類局部麻醉藥,具有抗心律失常的作用、組織滲透性強(qiáng)、顯效時(shí)間快,但半衰期為1~2 h,作用時(shí)間較短。Ricci等[9]以20%、25%、30%P407為基質(zhì)分別制備其溫敏型原位凝膠。通過對凝膠的體外釋藥行為研究發(fā)現(xiàn),三種濃度的P407均有較好的反向凝膠性質(zhì),且有效延長了利多卡因在注射部位的滯留時(shí)間,隨著P407濃度的升高藥物的釋放時(shí)間越慢,緩釋效果越好,可有效延長藥物作用時(shí)間。

      鹽酸博安霉素是一種新型抗腫瘤抗生素??沽鲎V比較廣,對人體免疫系統(tǒng)和骨骼造血系統(tǒng)無損害,肺毒性低。但該藥半衰期短,消除時(shí)間快。肌內(nèi)注射后,5 min即可測得血藥濃度,平均血藥濃度在用藥后19 min左右達(dá)高峰,4 h后降至為零。丁維明[16]為延長鹽酸博安霉素的作用時(shí)間,提高治療效果,以P407為主要基質(zhì)復(fù)合P188及高分子材料羥丙基甲基纖維素K4M制備其注射用溫敏型原位凝膠。通過對凝膠相變溫度及體外釋放等研究結(jié)果表明,制備的溫度敏感原位凝膠在常溫下為流動(dòng)的液體,在人體溫度下能夠發(fā)生相變形成半固體膠凝,藥物在大鼠體內(nèi)可以持續(xù)釋放 48h,載體對藥物產(chǎn)生了明顯的緩釋作用,大大延長了藥物的半衰期,治療效果顯著提高。

      地塞米松磷酸鈉為腎上腺皮質(zhì)激素類藥,具有較強(qiáng)的抗炎、抗過敏作用。因其水溶液制劑在局部持續(xù)作用時(shí)間短,用于肌腱內(nèi)注射治療關(guān)節(jié)炎、鼓室注射治療耳部疾病效果往往不理想。為延長地塞米松磷酸鈉水溶液在局部的作用時(shí)間,李欣宇[17]以P407和P188為基質(zhì)制備其溫敏型原位凝膠,并對地塞米松磷酸鈉在凝膠中的釋藥以及影響釋藥的因素進(jìn)行考察。研究表明,溫敏型原位凝膠以液體注射可在注射部位形成半固體藥物儲庫,膠凝相變溫度隨P407濃度增大而升高,釋放介質(zhì)的接觸面積、體積、振蕩頻率對藥物的釋放速率有顯著影響,釋放介質(zhì)的pH對藥物釋放速率無顯著影響;地塞米松磷酸鈉的釋放和凝膠的溶蝕遵循零級動(dòng)力學(xué)方程,釋放量隨溶蝕量增加而增加,溫敏凝膠載體對藥物具有良好的緩釋作用,有效提高了治療效果。

      4 結(jié)語與展望

      原位凝膠的概念從提出至今,因其組織相容性好,生物利用度高,控釋緩釋效果好,可作為多種藥物的載體,適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)一直受到科研學(xué)者的高度關(guān)注,國外已經(jīng)有相關(guān)產(chǎn)品上市,而國內(nèi)相關(guān)研究尚不成熟。許多學(xué)者曾指出,制備原位凝膠的材料對機(jī)體造成一定刺激性,且凝膠形成的動(dòng)力學(xué)、凝膠基質(zhì)的吸收、高分子材料的可降解性及降解產(chǎn)物可能的毒性等相關(guān)問題。自泊洛沙姆作為藥物制劑的輔料被應(yīng)用至今,對于P407為基質(zhì)的原位凝膠的研究已經(jīng)十分成熟。許多研究證實(shí),P407無毒無刺激性,其溫敏凝膠可在體內(nèi)被降解,降解產(chǎn)物對于小鼠脾臟、肝臟等器官無顯著的毒性,采用P407制備原位凝膠可避免上述問題的產(chǎn)生。但注射用P407溫敏型原位凝膠也存在一定的不足,最主要的問題就是藥物在制劑進(jìn)入體內(nèi)到形成凝膠期間存在突釋效應(yīng)[18],膠凝形成過程過慢,制劑以液體狀態(tài)存在會加速藥物釋放。因此,加速凝膠在體內(nèi)的形成是科研工作者需要解決的首要問題。其次,制備凝膠所需的基質(zhì)濃度較高,雖然P407刺激性極小,但改善高分子材料的膠凝性質(zhì)、減小高分子材料濃度、尋找更好的生物降解材料仍是研究的重要方向。再次,P407亦存在緩釋制劑共有的缺點(diǎn),即藥物注射后不能撤回,因此必須關(guān)注所攜帶的藥物長時(shí)間在體內(nèi)是否會引起新的毒性。同時(shí),凝膠在注射部位的形狀問題已經(jīng)被認(rèn)識到但研究甚少[19],系統(tǒng)以固定的注射量可能由于形狀的差異而具有不同的表面積,表面積增大會導(dǎo)致藥物釋放加快,體外與體內(nèi)釋放曲線難于達(dá)到相關(guān)。

      如同所有的給藥系統(tǒng),原位凝膠系統(tǒng)不會是萬能的。但隨著上述問題的不斷解決與優(yōu)化,注射用溫敏型原位凝膠作為藥物載體的優(yōu)越性會更加突出,應(yīng)用于臨床將具有更好的前景。隨著研究的深入,P407原位凝膠在疫苗、多肽類給藥系統(tǒng)等方面展示出了更大的潛力,在科研工作者的寶庫中增添了一種更有價(jià)值的給藥方式的選擇。

      [1]頊佳音,楊洪軍,陳燕軍,等.常見溫度敏感型原位凝膠載體的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(2):252-257.

      [2]魏培,鄧樹海,宋燕青,等.原位凝膠緩釋給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(12):890-894.

      [3]Alexandridis P,Hatton T A.Poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) block copolymer surfactants in aqueous solutions and at interfaces:thermodynamics,structure,dynamics,and modeling[J].Colloids Surfaces A:Physicochemical and Engineering Aspects,1995,96(1/2):1-46.

      [4]Dumortier G,Grossoird J L,Agnely F,et al.A review of poloxamer407 pharmaceuitcal and pharmacologcial characetrisitcs[J].Pharm.Res,2006,23(12):2709 -2728.

      [5]Johnston T P,Miller S C.Toxicological evaluation of poloxamer vehicles for intramuscular use[J].Pharontermaceutical Sci and Technol,1985,39(2),83-89.

      [6]Portolés M,Refojo M F,Leong F L.Poloxamer 407 as a bacterial abhesive for hydrogel contact lenses[J].J Biomed Mate Res,1994,28(3):303-309.

      [7]Zhang L,Parsons D L,Kompela U B,et al.Development and in-vitro evaluation of sustained release Poloxamer 407 (P407) gel formulations of ceftiofur[J].Journal of Controlled Release,2002,85(1/3):73-81.

      [8]李欣宇.泊洛沙姆溫度敏感型原位凝膠的研制[D].重慶:重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)研究室,2008:1-50.

      [9]Ricci E J,Lunardi L O,Marchetti J M,et al.Sustained release of lidocaine from Poloxamer 407 gels[J].Int J Pharm,2005,288(2):235-244.

      [10]李柏,王永杰.凌昌全,等.新型藥用輔料—泊洛沙姆407急性毒性初步研究[J].中國藥房,1998,9(3):111-112.

      [11]Johnston T P,Beris H B,Wout Z G,et al.Effects on splenic,hepatic,hematological,and growth parameters following highdose poloxamer 407 administration to rats[J].Int J Pharm,1993,100(1/3):279-284.

      [12]Veyries M L,Couarraze G,Geiger S,et al.Controlled release of vancomycin from Poloxamer 407 gels[J].Int J Pharm,1999,192(2):183-193.

      [13]Veyrise M L,F(xiàn)aurisson F,Joly-Guillou M L,et al.Control of staphylococcal adhesion to polymethylmethacrylate and enhancement of susceptibility to antibiotics by poloxamer 407[J].Antimicrob Agents Chemother,2000,44(4):1093-1096.

      [14] Paavola A,Kilpelainen I,Yliruusi J,et al.Controlled release injectable liposomal gel of ibuprofen for epidural analgesia [J].Int J Pharm,2000,199(1):85-93.

      [15]Zhang L,Parsons D L,Kompela U B,et al.Development and in-vitro evaluation of sustained release Poloxamer 407 (P407) gel formulations of ceftiofur[J].Journal of Controlled Release,2002,85(1/3):73-81.

      [16]丁維明,李 眉,李桂玲,等.鹽酸博安霉素注射用溫度敏感原位凝膠的研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2011,46(6):727-732.

      [17]李欣宇,肖磊,朱照靜.地塞米松磷酸鈉溫度敏感原位凝膠釋藥與溶蝕行為的影響因素考察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2011,30(2):142-146.

      [18]Kang G D,Cheon S H,Khang G,et al.Thermosensitivepoly(or ganophosphazene) hydrogels for a controlled drug delivery[J].Eur J Pharm Biopharm,2006,63(3):340-346.

      [19]西尼爾丁,拉多米斯基.可注射緩釋制劑[M].鄭俊民,譯.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:151-153.

      猜你喜歡
      溫敏注射用原位
      物歸原位
      幼兒100(2024年19期)2024-05-29 07:43:34
      樂坦?注射用紅花黃色素
      ARA改性瀝青加工、溫敏和抗老化性能分析
      石油瀝青(2021年3期)2021-08-05 07:40:58
      注射用五水頭孢唑林鈉與注射用美洛西林鈉在化膿性扁桃體炎療效對比
      一種親水性溫敏聚合物熒光探針的制備及用于農(nóng)產(chǎn)品中鋁離子的檢測
      錫類散溫敏型原位凝膠的制備
      中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:18
      未培養(yǎng)微生物原位培養(yǎng)技術(shù)研究進(jìn)展
      注射用曲札芪苷與常用輸液配伍穩(wěn)定性研究
      注射用蘭索拉唑配伍禁忌分析
      腫瘤熱療化療聯(lián)合治療用溫敏磁性復(fù)合粒子的磁熱性能
      农安县| 图木舒克市| 宁南县| 桦甸市| 浦东新区| 九江市| 南江县| 贺州市| 罗平县| 靖州| 台湾省| 大方县| 象山县| 临西县| 浠水县| 东乌珠穆沁旗| 惠水县| 临洮县| 砚山县| 苏尼特左旗| 同德县| 武威市| 彰化县| 大渡口区| 柏乡县| 辰溪县| 济南市| 乌拉特后旗| 吴川市| 白沙| 张掖市| 阳朔县| 砀山县| 台安县| 江西省| 通道| 尖扎县| 饶河县| 二手房| 上思县| 新宾|