王玉堂，郭豫濤

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床最常見(jiàn)的心律失常，缺血性腦卒中及其它系統(tǒng)血栓是房顫主要的并發(fā)癥。房顫可使各年齡段腦卒中的危險(xiǎn)增加4～5倍，是竇性心律的5～6倍。在無(wú)抗血栓治療的房顫患者，缺血性腦卒中的發(fā)病率平均每年4.5%。而既往有缺血性腦卒中或一過(guò)性缺血事件患者每年再發(fā)缺血性腦卒中者超過(guò)12%。與非房顫缺血性腦卒中相比，房顫所致缺血性腦卒中具有高致殘率和高死亡率特點(diǎn)。5個(gè)社區(qū)基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究表明，亞洲國(guó)家房顫相關(guān)缺血性腦卒中發(fā)生率高達(dá)13.0%～15.4%。因此房顫抗栓治療具有重要的臨床意義。

近年房顫抗栓治療領(lǐng)域取得進(jìn)展，主要包括房顫缺血性腦卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，抗栓策略選擇的新觀(guān)點(diǎn)，以及有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的新抗凝藥物等。本文就房顫抗栓治療近期的主要進(jìn)展進(jìn)行介紹。

1 房顫缺血性腦卒中/血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1.1 房顫缺血性腦卒中及血栓危險(xiǎn)因子

傳統(tǒng)的房顫缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因子包括老齡，高血壓，糖尿病，心力衰竭，及既往缺血性腦卒中/一過(guò)性腦缺血等;女性，血管疾病是目前明確的增加房顫血栓事件的高危因子。

女性作為房顫患者缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因子得到今年發(fā)表的兩項(xiàng)大型隊(duì)列研究支持。2012年5月在JAMA上發(fā)表了一項(xiàng)加拿大房顫人群研究，研究納入年齡≥65歲新診斷房顫的老年患者，包括39 398例男性(47.2%)，44 115例女性(52.8%)。該研究表明，在新診斷的房顫患者中，女性缺血性腦卒中的危險(xiǎn)高于男性，且在≥75歲以上的高齡老年患者中性別差異更加顯著。女性增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)在同月發(fā)表在BMJ上的另一項(xiàng)國(guó)家回顧性房顫研究中得到證實(shí)。這項(xiàng)包括100 802例房顫患者的調(diào)查表明女性房顫缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯高于男性(風(fēng)險(xiǎn)比1.47，95%可信區(qū)間1.4～1.5)，女性缺血性腦卒中發(fā)生率高于男性47%。但是在沒(méi)有其它危險(xiǎn)因子的、年齡低于65歲的年輕女性中，缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)并不高。

血管疾病，包括既往心肌梗死，外周血管疾病(peripheral vascular disease，PVD)，是近年明確的另一個(gè)增加房顫腦卒中的危險(xiǎn)因子。PVD增加房顫患者的心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。REduction of Atherothrombosis for Continued Health(REACH)Registry調(diào)查了3 753例PVD患者，其中10%患者并發(fā)房顫，這些患者有更嚴(yán)重的2年心血管終點(diǎn)事件。進(jìn)而，Danish Diet，Canc-er and Health cohort study證實(shí)血管疾病是腦卒中和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(風(fēng)險(xiǎn)比2.5，95%可信區(qū)間1.9～3.3)。在中國(guó)人群中房顫缺血性腦卒中機(jī)制的研究也支持血管疾病在房顫缺血性腦卒中的作用。832例非瓣膜房顫腦卒中患者，除心源性血栓機(jī)制外，235例患者(28.2%)腦卒中與血管疾病血栓機(jī)制有關(guān)。

1.2 房顫缺血性腦卒中及血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

近年來(lái)發(fā)展的缺血性腦卒中及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分包括AFI Investigators(1994)，SPAF investigators，Classic CHADS2(2001)，Revised CHADS2，F(xiàn)ramingham(2003)，NICE guidelines(2006)，在CHADS2基礎(chǔ)上美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(ACC/AHA guidelines，2006)，美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians，Eighth ACCP guidelines，2008)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及 CHA2DS2-VASc(2010)等。

2010年歐洲心臟病協(xié)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)房顫管理指南以及2012年ACCP 9推薦CHADS2以及CHA2DS2-VASc作為房顫缺血性腦卒中及血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分工具。CHA2DS2-VASc比CHADS2更能準(zhǔn)確辨認(rèn)真正低危的房顫患者。在Danish國(guó)家房顫研究中，47 576例CHADS2評(píng)分為0的患者，使用CHA2DS2-VASc重新評(píng)分，CHADS2評(píng)分為0的患者仍有0.8%/年(CHA2DS2-VASc=0)到 3.2%/年(CHA2DS2-VASc=3)的血栓事件發(fā)生。

CHADS2評(píng)分包括5個(gè)危險(xiǎn)因子，年齡≥75歲、高血壓病、糖尿病、心力衰竭，以及既往缺血性腦卒中/一過(guò)性腦缺血發(fā)作病史。前4個(gè)危險(xiǎn)因子各1分，既往腦卒中為2分，共計(jì)6分。CHA2DS2-VASc評(píng)分包括7個(gè)危險(xiǎn)因子，除高血壓病、糖尿病、心力衰竭，以及既往缺血性腦卒中/一過(guò)性腦缺血發(fā)作病史以外，新增加女性和血管疾病作為評(píng)分的危險(xiǎn)因子，另外將老齡分為年齡65～74歲，以及年齡≥75歲，分別賦值為1分，共計(jì)9分。CHADS2或CHA2DS2-VASc評(píng)分:0為低?；颊?，1為中?；颊?，≥2為高危患者。CHADS2低?；颊吣臧l(fā)生腦卒中缺血事件率為1.9%，中?；颊邽?.8%，高?；颊摺?.0%;CHA2DS2-VASc低危患者年發(fā)生腦卒中缺血事件率為0%，中?；颊邽?.3%，高?；颊摺?.2%。

1.3 房顫出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

2010年 ESC推薦 Hypertension，Abnormal Renal/Liver Function，Stroke，Bleeding History or Predisposition，Labile INR，Elderly，Drugs/Alcohol Concomitantly，HAS-BLED作為房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分工具。HASBLED評(píng)分于2010年建立，已在多個(gè)大型的西方房顫人群中得到驗(yàn)證，包括高血壓、腎功能異常、肝功能異常、既往腦卒中、出血史、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)波動(dòng)、高齡、藥物和酒精依賴(lài)各1分，總計(jì)9分。HAS-BLED評(píng)分0～1為低危，2為中危，≥3為高危。HAS-BLED低?；颊吣瓿鲅l(fā)生率為1.0%，中?；颊邽?.8%，高?；颊摺?.7%。

2 房顫抗栓策略新觀(guān)點(diǎn)

房顫抗栓策略的選擇建立在對(duì)患者血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估基礎(chǔ)上。近2年房顫抗栓策略選擇的進(jìn)展主要包括兩方面，一方面是對(duì)真正血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)患者的界定及相應(yīng)的治療，另一方面是對(duì)阿司匹林在房顫缺血性腦卒中抗栓治療作用的再認(rèn)識(shí)。

房顫抗栓藥物包括抗血小板及抗凝藥物。2007年Hart發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析表明，阿司匹林降低房顫患者缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)22%(95%可信區(qū)間6～35)。然而，在僅用阿司匹林的研究中進(jìn)一步分析表明阿司匹林表現(xiàn)出非顯著的降低中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)19%(95%可信區(qū)間－1～35)，對(duì)死亡率沒(méi)有影響14%(95%可信區(qū)間－7～31)。隨后，BAFTA研究納入973例高齡房顫患者(年齡≥75歲，平均年齡81.5歲)，阿司匹林抗栓治療在這些高齡老年房顫患者中不比華法林有效，也不比華法林安全。2011年另一項(xiàng)英國(guó)的研究表明，在1999年至2008年10年間32 151例首次發(fā)生腦卒中的患者中，抗血小板治療與抗凝治療相比，房顫患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(CHADS2)增加。此外，2012年6月在JAMA上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于低劑量阿司匹林使用安全性調(diào)查研究，這項(xiàng)研究包括186 425例患者。研究表明，阿司匹林在10%～20%的患者中一級(jí)預(yù)防心血管病的獲益可能相當(dāng)于其可能導(dǎo)致的胃腸道及其他大出血事件發(fā)生率。

基于上述對(duì)抗血小板藥物在房顫抗栓中的療效及安全性的再認(rèn)識(shí)，結(jié)合近年發(fā)展的血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，房顫抗栓策略發(fā)生了變化和爭(zhēng)議。

2010年ESC推薦CHA2DS2-VASc低?；颊?沒(méi)有腦卒中危險(xiǎn)因子)，不抗栓治療，或者阿司匹林75～325 mg/d，但優(yōu)先不抗栓;中危患者(一個(gè)臨床相關(guān)的非主要腦卒中風(fēng)險(xiǎn)因子)，口服抗凝或阿司匹林抗栓治療，優(yōu)選口服抗凝治療，高危患者(一個(gè)主要的腦卒中危險(xiǎn)因子或≥2個(gè)臨床相關(guān)的非主要風(fēng)險(xiǎn)因子)，口服抗凝治療。如果患者HAS-BLED評(píng)分0～2分，可使用達(dá)比加群150 mg抗凝治療，如果患者HAS-BLED≥3，使用達(dá)比加群110 mg。在只有1個(gè)臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因子患者中，可使用達(dá)比加群110 mg抗凝治療。2012年2月和3月，英國(guó)愛(ài)丁堡皇家醫(yī)師協(xié)會(huì)(Royal College of Physicians of Edinburgh，RCPE UK Consensus Conference)以及倫敦房顫腦卒中預(yù)防會(huì)議(Stroke Prevention in Atrial Fibrillation，SPAF)主張?jiān)谥形＜案呶；颊咧胁辉偈褂冒⑺酒チ挚顾ǎx用抗凝治療。2012年ACCP 9仍主張低危患者(CHADS2=0)不抗栓或阿司匹林抗栓治療。

新的房顫抗栓觀(guān)點(diǎn)重視識(shí)別真正低?；颊撸?yàn)檎嬲臀；颊?CHA2DS2-VASc=0)可不抗栓治療。CHA2DS2-VASc≥1的患者均應(yīng)抗凝治療，無(wú)論選用INR控制良好的華法林或新的口服抗凝藥物。

3 新的抗凝藥物

口服華法林治療具有靶范圍窄，受多種藥物及食物代謝影響等缺點(diǎn)。因此，近年發(fā)展了可替代華法林的新一代抗凝藥物，包括直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群)，直接Ⅹa因子抑制劑(rivaroxaban，apixaban)。新的抗凝藥物具有阻滯凝血瀑布特異性高，較少與食物藥物相互作用，以及固定劑量不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)。

目前達(dá)比加群已在北美，歐洲及加拿大獲準(zhǔn)上市。Food and Drug Administration(FDA)批準(zhǔn)了兩種劑量，即150 mg和75 mg。后者推薦用于腎功能下降患者(肌酐清除率15～30 ml/min)。歐盟和加拿大批準(zhǔn)150 mg及110 mg兩種劑量。此外，歐盟和加拿大還推薦在80歲以上的高齡房顫患者中可使用達(dá)比加群110 mg 2次/日抗凝治療。

Rivaroxaban(利伐沙班)在中度腎功能損害患者(肌酐清除率30～49 ml/min)中缺血性腦卒中和出血發(fā)生率較正常腎功能患者增加，發(fā)生率接近華法林使用患者。目前北美及歐盟已批準(zhǔn)Rivaroxaban上市。Rivaroxaban 15 mg、1次/日推薦用于中度腎功能損害患者(肌酐清除率30～49 ml/min)，在重度腎功能損害患者(肌酐清除率15～29 ml/min)謹(jǐn)慎使用，但不用于肌酐清除率低于15 ml/min的患者。Apixaban(阿哌沙班)能顯著降低缺血性腦卒中及其它血栓事件。與華法林治療相比，所導(dǎo)致的大出血、顱內(nèi)出血和全因死亡均下降。

4 房顫抗栓治療中的困境:血栓事件繼發(fā)腦出血后再抗凝治療

房顫缺血性腦卒中，繼發(fā)出血事件后再抗凝治療是房顫抗栓治療中的困境，包括出血后再抗凝治療的安全時(shí)間窗以及腦出血后如何進(jìn)行再抗凝治療等。

2006年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/亞洲標(biāo)準(zhǔn)咨詢(xún)委員會(huì)(AHA/ASAC)關(guān)于缺血性腦卒中預(yù)防指南中指出對(duì)缺血性腦卒中繼發(fā)腦出血，硬膜下出血的患者，所有抗血小板及抗凝治療在出血后1～2周停用，證據(jù)為B、Ⅲ級(jí)。對(duì)需要在腦出血后近期抗凝治療的患者，靜脈用肝素比口服抗凝藥安全。口服抗凝藥物在腦出血后3～4周進(jìn)行，同時(shí)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)INR，維持INR在治療水平的低限上，但證據(jù)不支持(C、Ⅱb)。國(guó)內(nèi)一般認(rèn)為，如果出現(xiàn)腦出血，再抗凝治療時(shí)間為腦出血后3～6個(gè)月。

腦出血后再抗凝治療中尤其應(yīng)重視出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。2006年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)及缺血性腦卒中協(xié)會(huì)關(guān)于缺血性腦卒中預(yù)防指南中對(duì)缺血性腦卒中繼發(fā)腦出血后再度抗凝治療中，再發(fā)腦出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括:定位出血部位、老齡、高血壓、抗凝治療程度、透析、腦缺血以及磁共振成像微出血征象。2006年 Shireman在26 345例房顫抗凝治療患者中確定了再出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，最后入選的8個(gè)危險(xiǎn)因子包括:≥70歲、性別、既往出血史、近期出血史、酒精和藥物濫用、糖尿病、貧血和抗血小板藥物等。

我們的經(jīng)驗(yàn)，抗凝治療特別是房顫缺血性腦卒中繼發(fā)腦出血后再抗凝治療時(shí)，應(yīng)重視對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。出血風(fēng)險(xiǎn)包括年齡;既往有無(wú)痔瘡，鼻衄，齲齒及腦出血等出血病史以及抗凝治療強(qiáng)度。如果缺血性腦卒中后腦組織無(wú)點(diǎn)狀出血，可繼續(xù)應(yīng)用華法林抗凝治療。如果出現(xiàn)繼發(fā)腦出血，再抗凝治療時(shí)間窗為腦出血后3～6個(gè)月。如果在3～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)新的血栓形成如下肢深靜脈血栓等需要抗凝治療的緊急事件時(shí)，可以在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR下繼續(xù)抗凝治療。房顫患者如果同時(shí)存在靜脈系統(tǒng)和動(dòng)脈系統(tǒng)血栓風(fēng)險(xiǎn)，如合并腫瘤、靜脈曲張、慢性阻塞性肺疾病、呼吸機(jī)支持、感染、脫水或心力衰竭加重等情況時(shí)，下肢深靜脈血栓及缺血性腦卒中同時(shí)發(fā)生，可先使用肝素抗凝治療2周后改為口服華法林抗凝治療。

——待續(xù)——