湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院 羅佳捷 陳宇光 張 彬＊

長沙市動物防疫監(jiān)督站 王 潔

過去幾十年間，人們對脂肪組織的認(rèn)識發(fā)生了巨大的變化?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)被認(rèn)為只是“能量倉庫”的脂肪組織，其實也是一個重要而且相當(dāng)活躍的內(nèi)分泌器官。它能分泌多種細(xì)胞因子和激素，統(tǒng)稱為脂肪細(xì)胞因子，它們包括脂聯(lián)素、瘦素、血管緊縮素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、抵抗素、纖維酶原激活物抑制劑1（PAI-1）和?；碳さ鞍祝ˋSP）等，它們都能以內(nèi)分泌的方式循環(huán)到血液中，繼而影響到其他相關(guān)器官的功能，在機體的新陳代謝過程中扮演著重要的角色 （Bulcao等，2007；Wiecek 等，2002）。

在這些脂肪細(xì)胞因子中，脂聯(lián)素是很特殊的一種，它不僅是一種內(nèi)源性的胰島素增敏劑，還能通過與其受體（AdipoR）結(jié)合，經(jīng)腺苷酸活化蛋白激酶 （AMPK）、過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）、p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、C-Jun 氨基末端激酶 （JNK）（Miyazaki等，2005）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 （mTOR）（Averous和Proud，2006）及核因子 κB（NF-κB）等信號通路在動物及人體內(nèi)發(fā)揮其調(diào)節(jié)糖代謝、抗炎、抑制氧化應(yīng)激、增加脂質(zhì)清除及保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等生理功能（Josef等，2009）。

1 脂聯(lián)素及其受體的結(jié)構(gòu)與分布

1.1 脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)與分布 脂聯(lián)素，又名AdipoQ或Acrp30，主要由白色和褐色脂肪組織大量分泌，Lisa等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞也能分泌少量脂聯(lián)素。20世紀(jì)90年代中期，4個研究團(tuán)隊幾乎同時發(fā)現(xiàn)了脂聯(lián)素，其蛋白分子由244個氨基酸組成，包括羧基端球形結(jié)構(gòu)域、膠原樣纖維結(jié)構(gòu)域和氨基端信號序列三個部分，與膠原Ⅷ、Ⅹ、補體C1q和腫瘤壞死因子（TNF）家族具有同源性。脂聯(lián)素在循環(huán)中以單體、低分子質(zhì)量聚合物、中等分子質(zhì)量聚合物和高分子質(zhì)量聚合物等形式存在，幾乎遍布于機體所有的組織。

1.2 脂聯(lián)素受體的結(jié)構(gòu)與分布 在脂聯(lián)素被發(fā)現(xiàn)10 年后，Yamauchi等（2003）發(fā)現(xiàn)了它的受體，并通過表達(dá)克隆的方法首先將它們從人類骨骼肌中分離出來。AdipoRs包含兩種亞型：AdipoR1和AdipoR2，在動物和人體中，盡管AdipoR1和AdipoR2幾乎同時存在于所有的組織中，但每種組織中總是只有一種占據(jù)著主導(dǎo)地位。其中，AdipoR1主要在肌肉組織中表達(dá)，與脂聯(lián)素的球形結(jié)構(gòu)域有高度親和性；而AdipoR2則主要表達(dá)于肝臟和脂肪組織中，與全長脂聯(lián)素和脂聯(lián)素球形結(jié)構(gòu)域都具有中度親和性（Kadowaki等，2007）。 AdipoRs都含有7個跨膜結(jié)構(gòu)域，但是與G蛋白藕聯(lián)受體家族（GPCRs）有著明顯的區(qū)別，因為其N末端在細(xì)胞內(nèi)部，而C末端在細(xì)胞外部，它們是一類新的細(xì) 胞表面受體 家族 （Takashi和 Yamauchi，2005）。AdipoRs通過其 N 末端與 APPL1、RACK1、CK2β和Erp46等胞內(nèi)部分結(jié)合來共同調(diào)控脂聯(lián)素受體信號通路（Heiker等，2010）。

1.3 動物體中的脂聯(lián)素及其受體 Ding等（2004）首先成功地克隆出豬的脂聯(lián)素及其受體，并發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素mRNA大量存在于豬的脂肪、肝臟、心臟和肌肉等組織中，之后，Dai等（2006）研究發(fā)現(xiàn)豬脂聯(lián)素、AdipoR1及AdipoR2的基因分別位于豬染色體13q36-41、10p11和5q25上，與人類基因有高度同源性，并發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素mRNA特異性的表達(dá)于脂肪組織，而AdipoRs則分布于除大腦以外的所有組織；雞脂聯(lián)素是由244個氨基酸編碼的蛋白，編碼區(qū)域包含有兩個長度大約為2.1 kb堿基的外顯子，與位于雞9號染色體上的FOXL2及ATSV基因聯(lián)接最為顯著 （Yuan等，2006）；Hendricks等（2009）發(fā)現(xiàn)，在雞的血漿和組織中，脂聯(lián)素主要以高分子質(zhì)量聚合物的形式存在，熱處理或低pH處理能使這些高分子質(zhì)量聚合物分解為低聚體或單體，并發(fā)現(xiàn)雞脂聯(lián)素的膠原區(qū)域存在羥基脯氨酸和糖基化程度不同的羥基賴氨酸；Li等（2008）克隆了兔子的脂聯(lián)素基因并排列了開放閱讀框架，發(fā)現(xiàn)兔子脂聯(lián)素在基因水平和氨基酸水平分別與人類脂聯(lián)素有高達(dá)86.39%和85.66%的同源性。

對日本獼猴的研究發(fā)現(xiàn)，其脂聯(lián)素分子中基礎(chǔ)的半胱氨酸、4個賴氨酸殘基、AdipoR1及AdipoR2的跨膜分布區(qū)域具有高度的保守性，且脂聯(lián)素mRNA只在脂肪組織中表達(dá)，而AdipoR1在大部分組織包括腦組織中均有表達(dá) （Kang等，2009）；此外，Nieminen 等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，已知的食肉類動物脂聯(lián)素mRNA序列與家養(yǎng)犬有92.2% ～ 99.1%的同源性；Lemor等 （2010）發(fā)現(xiàn)，AdipoR1及AdipoR2在綿羊脂肪組織中有豐富的表達(dá)，且在內(nèi)臟脂肪組織中的表達(dá)要高于皮下脂肪組織。

1.4 動物體中脂聯(lián)素及其受體的多態(tài)性 目前，不少學(xué)者對動物體內(nèi)脂聯(lián)素及其受體的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了研究。Houde等（2008）研究了脂聯(lián)素及其受體單核苷酸多態(tài)性與長白母豬生殖特性之間的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)了與增加平均窩產(chǎn)仔數(shù)、減少木乃伊豬及縮短斷奶至發(fā)情間隔特異性相關(guān)的多態(tài)性與淡漠標(biāo)本，并提出對這些多態(tài)性及淡漠標(biāo)本進(jìn)行選擇將有利于改善長白豬的生產(chǎn)效率。Yang（2009）檢測了405頭秦川牛的脂聯(lián)素基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)了5種不同的基因型，并發(fā)現(xiàn)它們與秦川牛的屠宰重、背部脂肪厚度、胴體重、腰肌面積、皮下脂肪厚度、肌肉嫩度、管圍等肉質(zhì)特性高度相關(guān)，并指出它們可以作為生產(chǎn)高品質(zhì)牛肉的分子標(biāo)記物；此外，對櫻桃谷鴨、金定鴨、高郵鴨和山麻鴨等8個品系進(jìn)行脂聯(lián)素單核苷酸多態(tài)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了8種不同的脂聯(lián)素基因型，其中金定鴨的純合性最高而高郵鴨的純合性最低，這說明不同品系鴨之間脂聯(lián)素的多態(tài)性水平很高，可以作為候選基因來分析多態(tài)性與脂肪特性之間的關(guān)系（Dong 等，2007）。

2 動物體中脂聯(lián)素及其受體的表達(dá)調(diào)節(jié)因素

2.1 年齡 一般情況下，隨著動物年齡的增大，細(xì)胞分裂增殖等新陳代謝活動逐漸增強，脂聯(lián)素及其受體的表達(dá)也會受其影響而不斷變化。Olga等（2008）研究發(fā)現(xiàn)，成年公雞睪丸中AdipoR1及AdipoR2 mRNA的表達(dá)量分別是青年雞的8.3倍和9倍；Pischon等（2005）發(fā)現(xiàn)，在生長鼠脂肪組織中，脂聯(lián)素開始時會不斷增加，直到第8～ 10周時才開始逐漸下降；Ramsay和Caperna（2009）測定了新生仔豬1～21 d脂肪組織中各種脂肪因子的發(fā)育性變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的表達(dá)顯著上升；此外，對兔子的研究也發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素在不同年齡兔子體內(nèi)的表達(dá)差異極顯著（Li等，2008）。

2.2 運動 動物在進(jìn)行運動之后，機體內(nèi)糖、脂肪代謝活動增強，會引起脂聯(lián)素及其受體表達(dá)的增加。Garekani等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，高強度及中等強度的運動能增加雄性小鼠血清中脂聯(lián)素總濃度及脂聯(lián)素高分子質(zhì)量聚合物的濃度；Huang等（2007）研究也發(fā)現(xiàn)，劇烈運動能上調(diào)小鼠肌細(xì)胞中AdipoRs mRNA的表達(dá)，并推斷這是因為運動增加了叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FoxO1）的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)了FoxO1與AdipoRs啟動子的結(jié)合，最終導(dǎo)致AdipoRs mRNA的表達(dá)增加。

2.3 肥胖 脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞因子中唯一與肥胖呈負(fù)相關(guān)的，因此，動物的肥胖往往伴隨著脂聯(lián)素表達(dá)和分泌的下降。Muranaka等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會導(dǎo)致貓血漿中脂聯(lián)素濃度顯著下降，并指出血漿脂聯(lián)素濃度下降可以作為貓科動物血漿代謝物（如脂質(zhì)濃度、脂蛋白組成）失常的指示因素；Daniele等（2008）研究了瘦肉型的長白豬和肥肉型的卡塞塔納豬脂肪組織中脂聯(lián)素的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卡塞塔納豬脂肪內(nèi)的脂聯(lián)素表達(dá)顯著低于長白豬；Kearns等（2006）發(fā)現(xiàn)，馬的肥胖程度與血漿脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)；另有研究表明，肥胖會導(dǎo)致豬脂聯(lián)素的合成和分泌減少，這在與豬肥胖相關(guān)的卵巢機能紊亂過程中發(fā)揮了重要的作用（Ledoux 等，2006）。

2.4 營養(yǎng)狀況 在不同的營養(yǎng)狀況下，動物機體也呈現(xiàn)出不同的狀態(tài)，體內(nèi)各激素之間的互作會使脂聯(lián)素及其受體的表達(dá)情況發(fā)生變化。Tahmoorespur等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，禁食能減少肉雞腹部脂肪組織中脂聯(lián)素在32 d時的表達(dá)，同時，降低日糧中的蛋白質(zhì)水平或增加能量水平，使肉雞在32 d時腹部脂肪的百分比及脂聯(lián)素表達(dá)增加；禁食48 h后，雞脂肪組織、肝臟組織、腦垂腺前葉中脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)顯著降低，而其在間腦中的表達(dá)則未受影響（Maddineni等，2005），腦垂體中AdipoR1的表達(dá)顯著下降，而脂肪組織中AdipoR2的表達(dá)顯著升高（Ramachandran等，2007）；此外，Higgins等（2010）給狒狒飼喂高糖、高脂日糧8周后，發(fā)現(xiàn)其脂肪沉積顯著增加，而循環(huán)中的脂聯(lián)素濃度顯著降低。

2.5 PPAR激動劑及抑制劑 對動物和人體的大量研究證明，PPAR激動劑能增加脂聯(lián)素及其受體的表達(dá)，而其抑制劑則起著相反的作用。Huang等（2009）發(fā)現(xiàn)，AdipoR1 mRNA 在鼠類心肌纖維原細(xì)胞中有很高的表達(dá)，而聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP-1）可以通過誘導(dǎo)PPARγ的多核糖基化來抑制AdipoR1 mRNA的表達(dá)，使用PARP-1抑制劑或?qū)ζ溥M(jìn)行RNA干擾后，AdipoR1 mRNA的表達(dá)又顯著增加；羅格列酮（PPARγ激動劑）能阻斷磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途徑，并逆轉(zhuǎn)由胰島素導(dǎo)致的豬脂肪細(xì)胞中AdipoR2 mRNA表達(dá)量的下降（Liu等，2008）；Long等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ能抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白Erp44的轉(zhuǎn)錄，從而增加豬脂聯(lián)素的分泌；此外，Muhlhausler等（2009）發(fā)現(xiàn)，給懷孕后期的母羊進(jìn)行羅格列酮處理，會使出生仔羊脂肪組織內(nèi)的脂聯(lián)素表達(dá)升高；食欲激素A（Orexin A）能通過激活PPARγ2途徑來增加小鼠脂肪細(xì)胞中的脂肪生成并促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌（Skrzypski等，2011）。

2.6 其他因素 其他些因素也能調(diào)節(jié)動物體內(nèi)脂聯(lián)素及其受體的表達(dá)。Li等（2007）研究發(fā)現(xiàn)，煙酸可以顯著提高兔子血漿中脂聯(lián)素水平；Wahab等（2010）發(fā)現(xiàn)，外周吻蛋白處理能夠顯著升高成年雄性獼猴在正常飲食及禁食24 h條件下的血漿脂聯(lián)素水平；在泌乳期，牛乳腺中的脂聯(lián)素mRNA 的表達(dá)顯著下降 （Ohtani等，2011）；Swarbrick等（2009）研究發(fā)現(xiàn)，反義寡核苷酸能有效抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷脂酶-1B（PTP-1B）的活性，從而增加猴子體內(nèi)的脂聯(lián)素濃度和胰島素敏感性；此外，Tejero等（2008）發(fā)現(xiàn)，狒狒體內(nèi)的脂聯(lián)素表達(dá)與其體重、細(xì)胞體積、血漿甘油三酸酯水平及葡萄糖水平之間均有遺傳相關(guān)。

3 脂聯(lián)素在動物體中的生理功能

3.1 調(diào)節(jié)糖、脂代謝，增敏胰島素 脂聯(lián)素能通過AMPK和PPAR等通路來調(diào)節(jié)動物體的糖、脂代謝，增敏胰島素。Suenje等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能通過誘導(dǎo)AMP激活的蛋白激酶A1/2催化亞基（PRKAA1/2）的磷酸化，降低磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶2（PCK2）的表達(dá)來影響兔子胚泡中的糖代謝，導(dǎo)致糖異生的減少和糖酵解的增加，促進(jìn)兔子胚泡中的糖吸收，同時，脂聯(lián)素也能增加新生仔兔心肌中的脂肪酸氧化（Arzu等，2004）；Hu等（2007）發(fā)現(xiàn)，給高脂、高糖誘導(dǎo)的糖尿病母豬注射脂聯(lián)素，結(jié)果使循環(huán)中的脂聯(lián)素濃度上升了2～3倍，并且使不依賴于胰島素升高的基礎(chǔ)糖水平顯著下降，還能使胰島素敏感性顯著升高。Jacobi等（2004）發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以對抗豬脂肪細(xì)胞中葡萄糖碳原子與脂質(zhì)的結(jié)合，促進(jìn)脂質(zhì)清除；Terry等（2004）也發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能促進(jìn)轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)的脂質(zhì)清除，增加脂蛋白脂肪酶活性，并抑制胰島素誘導(dǎo)的內(nèi)源性葡萄糖生成作用。

3.2 保護(hù)血管內(nèi)皮 脂聯(lián)素能通過促進(jìn)NO生成、推動內(nèi)皮依賴性血管舒張和抑制內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和增殖等方式來保護(hù)動物的血管內(nèi)皮組織。Weng等（2011）發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以削弱鼠的肺動脈高壓癥，通過抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞的分裂與增殖來減少肺動脈的血管重塑；脂聯(lián)素能通過增加NO合成酶的活性、削弱氧化還原應(yīng)激來對抗高脂血癥對小鼠內(nèi)皮的損傷（Li等，2007）；此外，Debinski等（2011）和 Kondo 等（2010）研究也發(fā)現(xiàn)，給豬冠狀動脈注射脂聯(lián)素，能通過抑制炎癥、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激等一系列反應(yīng)來削弱缺血再灌注導(dǎo)致的損傷，減小梗死面積。

3.3 抗炎 大量研究表明，脂聯(lián)素能抑制白細(xì)胞聚集和巨噬細(xì)胞活性，降低TNF-α等炎性因子及其下游NF-κB、IL-8等因子的表達(dá)，通過這一系列反應(yīng)來抑制炎癥的發(fā)生。Liu等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以降低高血糖小鼠體內(nèi)前炎性因子的活性，使血清中可溶性細(xì)胞間黏附分子1（sICAM-1）和 C反應(yīng)蛋白（CRP）的水平分別下降22%和21%；脂聯(lián)素可以上調(diào)豬脂肪細(xì)胞中PPARγ2的表達(dá)，從而有效抑制脂多糖誘導(dǎo)的NF-κB和 IL-6 mRNA表達(dá)的上升 （Ajuwon和Spurlock，2005）；此外，Wulster等（2004）也發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以抑制豬巨噬細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子NF-κB和IL-6的表達(dá)，同時上調(diào)IL-10的表達(dá)，并指出脂聯(lián)素抑制豬機體炎癥的機制部分是靠抑制NF-κB和胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）途徑來實現(xiàn)的。

3.4 促進(jìn)骨生成 脂聯(lián)素能通過AdipoR1/JNK和AdipoR1/P38信號傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的增殖及分化，上調(diào)堿性磷酸酶的活性和骨鈣素的分泌，促進(jìn)礦化結(jié)節(jié)的形成；同時，脂聯(lián)素還能抑制破骨細(xì)胞的形成并降低其骨吸收活性，從而促進(jìn)骨形成。Jiang等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，對新西蘭白兔進(jìn)行間歇性的脂聯(lián)素處理，能有效促進(jìn)白兔下頜骨的形成，改善礦物元素在骨中的沉積情況并增加骨中礦物質(zhì)含量；此外，Mitsui等（2011）也發(fā)現(xiàn)，在血漿脂聯(lián)素濃度很高的情況下，雄鼠血漿中骨鈣素濃度顯著升高，使骨形成得到顯著的促進(jìn)。

3.5 促進(jìn)生殖、發(fā)育 有研究表明，脂聯(lián)素在動物的生殖系統(tǒng)中也發(fā)揮著一定的作用。Chappaz等（2008）發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能通過p38MAPK信號途徑來促進(jìn)豬卵母細(xì)胞的成熟，并能促進(jìn)胚泡期胚胎的發(fā)育，這說明脂聯(lián)素在哺乳動物的早期發(fā)育中具有重要的生理作用；Chabrolle等（2007）也發(fā)現(xiàn)，在雞卵巢內(nèi)，脂聯(lián)素主要在卵巢的壁細(xì)胞中表達(dá)，并通過旁分泌和自分泌的方式來增加卵巢類固醇的生成，促進(jìn)卵巢的發(fā)育和卵母細(xì)胞生成。

4 小結(jié)

脂聯(lián)素作為一種具有多種生理功能的脂肪細(xì)胞因子，是當(dāng)前動物營養(yǎng)生理學(xué)及遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究熱點之一，其在機體內(nèi)通過AdipoRs介導(dǎo)而發(fā)揮各種生理作用是一系列非常復(fù)雜的過程。研究脂聯(lián)素及其受體在動物機體各組織內(nèi)的表達(dá)調(diào)節(jié)及功能發(fā)揮機制，對提高動物的健康水平、疾病預(yù)防以及臨床診斷等都具有十分重要的意義。理想水平的脂聯(lián)素及其受體表達(dá)能為其有效發(fā)揮生理功能、維持動物正常的新陳代謝提供良好的基礎(chǔ)，但目前研究得較多且相對深入的信號通路還只有AMPK和PPAR，即調(diào)節(jié)糖代謝和脂代謝的兩條通路，而且研究相對較多的也只局限于其在肌肉、肝臟、脂肪、性腺等組織中的表達(dá)調(diào)節(jié)及功能發(fā)揮機制，且不同學(xué)者之間的研究結(jié)果還存在著一定的差異。就目前的研究結(jié)果來看，脂聯(lián)素及其受體幾乎遍布于動物機體內(nèi)所有的組織中，其在神經(jīng)、腦等其他組織中的表達(dá)調(diào)節(jié)及功能發(fā)揮機制究竟以及對AdipoRs在細(xì)胞內(nèi)的N末端結(jié)合蛋白等方面的研究都還十分粗淺，有待不斷加強。

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