元胡止痛滴丸工業(yè)化成型工藝研究

張喜民，鄧月婷，任一杰，吳秀琴，賈繼禧

(甘肅隴神戎發(fā)藥業(yè)股份有限公司，甘肅蘭州730101)

元胡止痛滴丸具有理氣活血止痛的功效。用于氣滯血瘀的胃痛、脅痛、頭痛及痛經(jīng)等，是元胡止痛片的劑型改進(jìn)。元胡止痛滴丸與元胡止痛片等相比具有溶散快、吸收快、顯效快、服用方便等優(yōu)點。

滴丸成型工藝研究報道較多，但僅限于實驗室研究，而有關(guān)滴丸工業(yè)化成型工藝研究尚未見報道［1-3］。實驗室工藝參數(shù)可為工業(yè)化生產(chǎn)提供一定的依據(jù)，但實際生產(chǎn)過程中，與實驗室提供的數(shù)據(jù)相差較大，需要對其工藝參數(shù)進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備的驗證［4］。為了實現(xiàn)規(guī)?；?、產(chǎn)業(yè)化的生產(chǎn)，本研究應(yīng)用大型產(chǎn)業(yè)化自動滴丸機(jī)組為生產(chǎn)設(shè)備，通過正交試驗設(shè)計，優(yōu)化各項參數(shù)，對元胡止痛滴丸的工業(yè)化成型工藝參數(shù)進(jìn)行了較為全面、系統(tǒng)的研究，旨在優(yōu)化工業(yè)化成型工藝參數(shù)，穩(wěn)定成型工藝，減少物料損失，提高產(chǎn)品生產(chǎn)效率，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

1 設(shè)備與藥品

元胡止痛滴丸浸膏(甘肅隴神戎發(fā)藥業(yè)股份有限公司提供);聚乙二醇(北京海淀全友精細(xì)化工廠)。

滴丸設(shè)備:DWJ-2000D-27組合式大型產(chǎn)業(yè)化自動滴丸機(jī)組(煙臺百藥泰中藥科技發(fā)展有限公司)。

2 實驗方法與結(jié)果

2.1 基質(zhì)的選擇滴丸常用的水溶性基質(zhì)PEG 4000與PEG 6000，因其熔點低，極易與藥物熔融成固體分散體，故適于藥物的溶解、熔融、滴制和成形［5-7］。通過實驗，PEG 4000作基質(zhì)時，滴丸硬度不夠、圓整度差;而用PEG 6000作基質(zhì)時，滴丸的成型情況較好，硬度適中，故選擇PEG 6000作為基質(zhì)。

2.2 基質(zhì)與浸膏的配比選擇PEG 6000作為基質(zhì)，將PEG 6000于配料罐中加熱至80～90℃熔化，將元胡止痛滴丸浸膏加熱后倒入熔融的PEG 6000中，攪拌均勻進(jìn)行試驗(浸膏與基質(zhì)的配比為1∶1.5，1∶1.8，1∶2.0，1∶2.2，1∶2.5)。結(jié)果:浸膏與基質(zhì)配比為1∶1.5時滴丸非常軟，拖尾比較嚴(yán)重;其配比為1∶1.8時得到扁球形的滴丸，軟且微有拖尾;當(dāng)配比為1∶2.0，1∶2.2，1∶2.5時得到硬而圓球形的滴丸，無拖尾及黏連現(xiàn)象。浸膏配比高，硬度不好，圓整度差，易黏連，不易成型?；|(zhì)配比高，則硬度好，圓整度好，但是載藥量小，服用量大，基質(zhì)用量大，成本高，不利于大生產(chǎn)，故較為合適的配比為浸膏∶基質(zhì)(1∶2.0)。

2.3 滴制條件的選擇本實驗運用DWJ-2000D-27自動滴丸機(jī)組，按基質(zhì)與浸膏1∶2.0的配比配料，將基質(zhì)PEG 6000熔融后，加入藥物，以二甲基硅油為冷卻劑，在規(guī)定的溫度及滴頭口徑下滴制，將成型的滴丸瀝盡并擦除冷卻劑，即得。以滴距、滴速、冷卻溫度、料溫為考察因素，以丸重差異、圓整度以及成型率為考察指標(biāo)，按L9(34)正交表進(jìn)行實驗，見表1。

表1 正交試驗因素水平

2.4 正交試驗方法及結(jié)果正交試驗結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3。

正交試驗直觀分析表顯示:影響丸重差異的因素順序為C＞A＞B＞D，最佳滴制條件為A1B1C2D1;影響圓整度的因素順序為C＞A＞B＞D，直觀分析最佳滴制條件為A1B2C2D3;影響成型率的因素順序為C＞A＞B＞D，直觀分析最佳滴制條件為A1B2C2D3;而料溫對于丸重差異、圓整度、成型率的影響都較小作為誤差項。

方差分析結(jié)果表明，冷卻溫度和滴距對滴丸的丸重差異和成型率都有顯著性影響，滴速對其成型指標(biāo)都無顯著性影響，為了省時節(jié)能，提高元胡止痛滴丸的產(chǎn)量，滴速優(yōu)選為45滴/min，料溫優(yōu)選為80℃，故以A1B2C2D1為優(yōu)化的滴丸滴制工藝，即滴距為3 cm，滴速為45滴/min，冷卻溫度為10℃，料溫優(yōu)選為80℃。

表2 正交試驗結(jié)果

表3 方差分析結(jié)果

3 驗證實驗

我們選用優(yōu)選的滴丸工業(yè)化成型工藝，應(yīng)用DWJ-2000D-27自動滴丸機(jī)組制備了3批滴丸:以PEG 6000為基質(zhì)，浸膏與基質(zhì)的比例為1∶2.0;冷卻柱長度為120 cm;滴距為3 cm，滴速為45滴/min，冷卻溫度為10℃，料溫優(yōu)選為80℃。按評價指標(biāo)進(jìn)行制劑檢查，結(jié)果成型率87%以上，丸重差異在5.89%～6.48%的范圍內(nèi)，外觀均圓整、無拖尾黏連現(xiàn)象，質(zhì)量較好，說明所選的滴丸成型工藝穩(wěn)定性好，適合工業(yè)生產(chǎn)的要求。

4 討論

4.1 基質(zhì)與浸膏的配比基質(zhì)與浸膏配比低，硬度不好，圓整度差，易黏連，不易成型;基質(zhì)與浸膏配比高，雖硬度、圓整度好，但載藥量小，服用量大，基質(zhì)用量大，成本高，不利于大生產(chǎn)。故結(jié)合實驗結(jié)果，較為合適的配比為浸膏∶基質(zhì)(1∶2.0)。

4.2 滴制條件影響滴丸成型的因素很多，如料溫過高，易出現(xiàn)丸重偏小、拖尾、圓整度差;滴丸機(jī)的液滴出口與冷卻劑液面滴距小，易出現(xiàn)拖尾、圓整度差的現(xiàn)象，而滴距過大，液滴會因重力作用而被撞成細(xì)小的液滴，而增大丸重差異;滴速以及冷卻液溫度對滴丸的圓整度、成型率也很重要［8-10］。因此本研究以滴距、滴速、冷卻溫度、料溫為考察因素，進(jìn)行滴制條件優(yōu)選。

4.3 實驗室與工業(yè)化工藝參數(shù)比較工藝研究主要有實驗室小試、中試放大和工業(yè)化生產(chǎn)三部分組成，從小試到產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，在設(shè)備選型、工藝參數(shù)等方面存在較大差距。我們進(jìn)行滴丸成型小試試驗，選用DWJ-2000S5-D多功能滴丸實驗機(jī)，控制參數(shù)條件僅可設(shè)置藥液溫度、冷卻溫度、滴速等基本參數(shù)，其他條件均為人工控制，主要解決了藥膏與聚乙二醇6000配比、圓整度、冷卻液的選擇、冷卻溫度等參數(shù)，但對滴丸的滴制速度、成型率、是否黏連等生產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)的確定無法實現(xiàn)。另外在試驗中得到的部分工藝參數(shù)，在規(guī)模化生產(chǎn)中根據(jù)設(shè)備的性能需要進(jìn)行不斷地試驗調(diào)整。因此，工業(yè)化生產(chǎn)是在小試的基礎(chǔ)上對生產(chǎn)過程進(jìn)行全方位調(diào)控，控制生產(chǎn)過程相關(guān)的一系列參數(shù)，最終達(dá)到提高滴丸產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率的目的。

本實驗從工業(yè)化生產(chǎn)的角度，選用工業(yè)生產(chǎn)滴丸機(jī)設(shè)備，通過正交試驗確定元胡止痛滴丸的工業(yè)化成型工藝參數(shù)，并進(jìn)行工藝驗證。結(jié)果表明，以此工藝生產(chǎn)的元胡止痛滴丸成型率高，操作簡便，工藝穩(wěn)定，具有良好的重復(fù)性和可靠性，達(dá)到高質(zhì)、高效的目的，并確定了符合藥品生產(chǎn)GMP管理的滴丸成型工藝生產(chǎn)的操作規(guī)程，對工業(yè)化生產(chǎn)研究具有重要的指導(dǎo)意義和啟示作用。

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