馮曉麗 胡新天
①助理研究員,②研究員,中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所,昆明 650223
母嬰分離常常被用來模擬人類早期應(yīng)激,但它對(duì)個(gè)體的負(fù)面影響能否被長(zhǎng)期正常的生活經(jīng)歷所逆轉(zhuǎn)仍然未知。本研究考察了母嬰分離獼猴經(jīng)歷了長(zhǎng)期的正常社會(huì)生活之后的HPA軸功能和行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn),母嬰分離猴的HPA軸功能紊亂,行為異常,尤其是反映焦慮狀態(tài)的行為大大增加。從而第一次在獼猴中證明,母嬰分離的影響是長(zhǎng)期和持久的。同時(shí)也說明母嬰分離獼猴是人類早期應(yīng)激的理想動(dòng)物模型,可以用來研究早期應(yīng)激誘發(fā)的某些精神疾病的發(fā)生和發(fā)展。
一個(gè)月黑風(fēng)高的夜晚,由于加班晚歸的你走在一條行人稀少的小巷里,突然,你覺察到身后有個(gè)黑影在向你靠近,眼看就要追上來了。這時(shí),你的心跳開始加速,手心開始出汗,呼吸變得急促,心神越來越不定。你自己在心里盤算,萬一有什么狀況發(fā)生,那么三十六計(jì)走為上策,但是,若實(shí)在逃不脫怎么辦?只有一搏。不知不覺你已經(jīng)轉(zhuǎn)到了燈火通明的大道上,而身后的黑影也超過你,走在了你的前面。此時(shí)你才松了口氣,發(fā)覺原來只是一場(chǎng)虛驚。以上生理變化便是典型的應(yīng)激反應(yīng),這些變化的最終目標(biāo)只有一個(gè),那就是激活自我保護(hù)的防御機(jī)制,動(dòng)員你體內(nèi)的能量,讓你在面臨威脅時(shí),做好充分的準(zhǔn)備奮力反抗或者迅速逃跑,這也是應(yīng)激的生物學(xué)意義所在。
哺乳動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)主要涉及到下丘腦-垂體-腎上腺皮 質(zhì) 軸(hypothalamic-pituitary-adrenal軸,即 HPA軸)各部件的協(xié)同作用[1]。其中,下丘腦位于丘腦的下方,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他部位有密切的相互聯(lián)系。腺垂體位于顱內(nèi)底部,與下丘腦相連,其分泌的激素直接或間接調(diào)節(jié)外周靶器官的生理功能。腎上腺皮質(zhì)就是垂體作用的重要靶器官之一。機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí),下丘腦的一類細(xì)胞分泌一種激素,稱作促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH),CRH經(jīng)血流向下運(yùn)輸,到達(dá)腺垂體,與腺垂體細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合,受體被激活后,使得垂體細(xì)胞分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。ACTH通過血液循環(huán)被運(yùn)送到腎上腺皮質(zhì),結(jié)合并激活相應(yīng)受體,促使可的松的分泌。
可見,可的松是HPA軸的最終產(chǎn)物,它能夠在應(yīng)激性條件下從腎上腺皮質(zhì)釋放[2-3]。在應(yīng)激持續(xù)時(shí)間較短(急性應(yīng)激)的情況下,暫時(shí)增加的可的松含量幫助機(jī)體盡可能地加強(qiáng)對(duì)肌肉、心臟和大腦的能量供應(yīng),使機(jī)體做好逃跑或搏斗的準(zhǔn)備。當(dāng)然,機(jī)體為了保持穩(wěn)定的狀態(tài),可的松的大量分泌必須及時(shí)終止。下丘腦和垂體腦區(qū)內(nèi)存在可的松的受體,在正常機(jī)體中,可的松大量分泌后,通過血液的運(yùn)輸與這些受體結(jié)合,啟動(dòng)HPA軸內(nèi)部的負(fù)反饋抑制,從而減少CRH的分泌,最終使可的松的濃度維持在一穩(wěn)定水平上。同時(shí),ACTH的受體也存在于下丘腦CRH神經(jīng)元,起負(fù)反饋的作用,抑制CRH的過量分泌[4]。這些過程構(gòu)成了HPA軸自身的負(fù)反饋機(jī)制。
類似的負(fù)反饋機(jī)制同樣存在于大腦其他腦區(qū)。海馬腦區(qū)中分布了大量的可的松受體,應(yīng)激反應(yīng)當(dāng)中產(chǎn)生的大量可的松可以與之結(jié)合,激活受體,使海馬對(duì)下丘腦室旁核神經(jīng)元的抑制性輸出起作用,從而減少ACTH和可的松的分泌[5-6]。
急性應(yīng)激可以使機(jī)體更好地對(duì)抗外界刺激,提高機(jī)體耐受性。然而,由慢性應(yīng)激(一般認(rèn)為持續(xù)時(shí)間超過一周的應(yīng)激)引起的可的松水平居高不下則會(huì)導(dǎo)致特定腦區(qū),如海馬的嚴(yán)重?fù)p傷[7-9]。在慢性應(yīng)激過程中,持續(xù)產(chǎn)生的可的松會(huì)與海馬腦區(qū)中大量的受體結(jié)合,直接刺激海馬,使其發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變。例如,持續(xù)的應(yīng)激能夠?qū)е潞qR區(qū)椎體細(xì)胞的萎縮,最終導(dǎo)致海馬體積減小,損害個(gè)體的認(rèn)知功能。同時(shí),由于應(yīng)激調(diào)節(jié)關(guān)鍵部位杏仁核通過間接的神經(jīng)投射與前額葉皮層的聯(lián)系密切,所以在持續(xù)暴露于慢性應(yīng)激的條件下,負(fù)責(zé)腦內(nèi)許多高級(jí)認(rèn)知功能處理的前額葉皮層也會(huì)受到損害[10]。
在現(xiàn)代社會(huì)中,慢性應(yīng)激可以有很多種表現(xiàn)形式。其中被研究者廣泛關(guān)注的一種形式就是童年的不幸經(jīng)歷,又稱為早期應(yīng)激。童年時(shí)期被虐待、父母離異、父母其中一方患有精神疾病、家庭不和等不幸事件,對(duì)個(gè)體的成長(zhǎng)產(chǎn)生的深遠(yuǎn)負(fù)面影響往往超乎人們的意料。例如,研究者發(fā)現(xiàn),如果童年有過不幸經(jīng)歷,那么成年后濫用藥物、患精神疾?。ɡ缫钟舭Y)的風(fēng)險(xiǎn)則大大提高,更加可能表現(xiàn)出暴力傾向。如此看來,有關(guān)童年不幸經(jīng)歷的研究對(duì)個(gè)體乃至整個(gè)社會(huì)的意義重大。當(dāng)然,最直接的方式就是在人類當(dāng)中進(jìn)行童年不幸經(jīng)歷影響的研究。一般有3種研究方式:前瞻式、回顧式以及自我報(bào)告問卷調(diào)查。前瞻式就是研究者先將研究對(duì)象選定,然后做追蹤研究,這種方式耗時(shí)相當(dāng)長(zhǎng),而且由于變量一旦設(shè)定就不能夠更改,顯得不夠靈活;回顧式則是以研究者現(xiàn)在為結(jié)果,回顧過去,如果采用此種研究方式,那么被研究者可能對(duì)過去不幸經(jīng)歷的刻意忘記或記憶扭曲使得研究結(jié)果不夠可靠;自我報(bào)告則是基于自己主觀的理解來填寫問卷,這種方法同樣會(huì)影響結(jié)果的客觀性。簡(jiǎn)言之,人類研究中難以控制的影響因素太多以及重要試驗(yàn)操作無法在人類身上實(shí)現(xiàn)。所以,越來越多的研究者把目光集中于相關(guān)動(dòng)物模型。獼猴在系統(tǒng)發(fā)生上和人類很接近[11];它們的腦結(jié)構(gòu)和人類相似[12];同時(shí)還具備行為方面與人類的相似性,例如對(duì)社會(huì)關(guān)系的依賴性,相似的應(yīng)激反應(yīng),復(fù)雜的認(rèn)知能力,情緒表達(dá)的范圍[13],所以獼猴在早期應(yīng)激相關(guān)研究中是理想的動(dòng)物模型。
在動(dòng)物模型當(dāng)中,早期的母嬰分離常常被用來模擬人類童年的不幸經(jīng)歷。母嬰分離對(duì)個(gè)體的影響通常集中于行為和HPA軸兩方面的研究。在行為方面,母嬰分離導(dǎo)致活動(dòng)量和社交行為減少[14]、以及表現(xiàn)異常的攻擊行為、自我傷害行為[15]等等。關(guān)于母嬰分離對(duì)HPA軸的影響,又分為基礎(chǔ)功能和急性應(yīng)激反應(yīng)的改變。母嬰分離如何影響個(gè)體HPA軸基礎(chǔ)功能的改變,不同的研究得到的結(jié)果并不一致,沒有定論。我們分析,這可能與不同研究中采用的不同研究方法有關(guān)。衡量HPA軸基礎(chǔ)功能的途徑之一是測(cè)定可的松的水平,如果測(cè)定的是血樣、唾液或尿樣中的可的松含量,那么采樣的時(shí)間以及采樣之前對(duì)動(dòng)物進(jìn)行抓捕或環(huán)境中其他刺激因素都可能對(duì)可的松水平產(chǎn)生較大的影響,從而混淆實(shí)驗(yàn)結(jié)果[16-19]。毛發(fā)可的松的水平代表的是過去3~6個(gè)月當(dāng)中可的松分泌的累積量,不會(huì)受節(jié)律或其他急性應(yīng)激因素的影響[20]。所以,相比血液或其他采樣方法,毛發(fā)分析對(duì)于研究母嬰分離對(duì)基線可的松水平的長(zhǎng)期影響更為可靠。正是因?yàn)槿绱?,本研究中采用了毛發(fā)分析的方法。
在急性應(yīng)激方面,一些研究將小猴分別隔離30min,1 h,2.5 h以后,都發(fā)現(xiàn)母嬰分離組的可的松水平比對(duì)照組更低[21-23]。雖然研究結(jié)果比較一致,但是從以上研究可以看出,目前對(duì)應(yīng)激狀態(tài)下獼猴可的松分泌變化的研究中多數(shù)將個(gè)體進(jìn)行短時(shí)分離,對(duì)此,存在一定的爭(zhēng)議。因?yàn)樵趯?dòng)物隔離時(shí),通常母嬰分離組個(gè)體是與同伴短時(shí)分離,對(duì)照組(母猴飼養(yǎng)組)個(gè)體是與母猴分離,而且之前從未與母親分離過。換言之,短時(shí)分離對(duì)于母嬰分離組和母猴飼養(yǎng)組的刺激強(qiáng)度是不同的。相應(yīng)地,第一次與母猴分離的母猴飼養(yǎng)組小猴的應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)該更加強(qiáng)烈,實(shí)際上這也與上述研究結(jié)果一致。所以,為了使母嬰分離組和對(duì)照組的個(gè)體經(jīng)歷同樣強(qiáng)度的刺激,然后在此基礎(chǔ)上進(jìn)行急性應(yīng)激變化規(guī)律的測(cè)定,本研究將抓捕而不是隔離作為刺激因素,抓捕人員進(jìn)入群體內(nèi)的時(shí)間點(diǎn)作為刺激開始的時(shí)間。
在證實(shí)母嬰分離猴HPA軸功能異常的研究中,檢測(cè)要么是在母嬰分離后馬上進(jìn)行,要么是采樣和分離結(jié)束的時(shí)間間隔很短。所以,我們提出了問題,究竟母嬰分離造成的影響能否為分離結(jié)束之后的正常社會(huì)生活經(jīng)驗(yàn)所逆轉(zhuǎn)?因?yàn)橛醒芯空哒J(rèn)為,在分離結(jié)束不久后獲得的檢測(cè)指標(biāo)只能反映飼養(yǎng)環(huán)境對(duì)動(dòng)物行為的立即影響,而并非其自身穩(wěn)定的特點(diǎn)[24]。同時(shí),在人類當(dāng)中,患上與早期應(yīng)激有關(guān)的精神疾病的個(gè)體在發(fā)病前通常已經(jīng)歷過相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的正常社會(huì)生活。大鼠研究結(jié)果則發(fā)現(xiàn),母嬰分離造成的對(duì)HPA軸的影響能夠被抵消甚至逆轉(zhuǎn)[25-26],這就使得回答我們提出的問題更加迫切。為了回答這個(gè)問題,我們進(jìn)行了長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)研究,以確定在非人靈長(zhǎng)類當(dāng)中,母嬰分離的影響能否被分離結(jié)束之后的長(zhǎng)期正常社會(huì)生活所逆轉(zhuǎn)。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物采用恒河猴(Macaca mulatta),分別選自兩種飼養(yǎng)條件:母猴飼養(yǎng)組(mother reared,MR,即對(duì)照組)和同伴飼養(yǎng)組(peer reared,PR,即母嬰分離組)。PR組的猴子是從剛出生后就和母親分開的。在小猴長(zhǎng)到6~7個(gè)月大的時(shí)候,兩組的猴子被隨機(jī)放到不同小社會(huì)群體中,開始正常的社會(huì)生活。每個(gè)小社會(huì)群體由10只左右的同齡小猴(包括雌性和雄性)組成。
在以往研究結(jié)果的基礎(chǔ)之上,我們分別考察了母嬰分離對(duì)小猴行為、基礎(chǔ)HPA軸功能和急性應(yīng)激反應(yīng)隨時(shí)間變化的規(guī)律這三個(gè)方面的影響。需要說明的是,本研究在小猴長(zhǎng)到2歲和3.5歲的時(shí)候進(jìn)行檢測(cè),即分別是在母嬰分離結(jié)束后又經(jīng)過1年半和3年的時(shí)間,也就是說檢測(cè)的是母嬰分離的長(zhǎng)期影響,這點(diǎn)與以往研究有所不同。
行為的記錄是在小猴適應(yīng)觀察人員以后,對(duì)其進(jìn)行跟蹤錄像完成的。本研究分析了猴子自主活動(dòng)行為、刻板行為和挨近坐著的行為。自主活動(dòng)行為包括走、爬、跑、跳[27]??贪逍袨槭侵钢貜?fù)性的、無明確指向或目標(biāo)的行為??贪逍袨樾问蕉鄻樱饕ㄒ韵聨追N:來回踱步(重復(fù)性,儀式化的運(yùn)動(dòng),通常是繞著籠子來回走);吮吸手指或腳趾;緊緊抓住自己身體的某一部位;身體來回?fù)u晃(雙腳不動(dòng),上半身前后運(yùn)動(dòng));用四肢彈跳(用四條腿跳上跳下)[2830]。由錄像目標(biāo)猴發(fā)起的挨近坐著(在其他猴子一臂距離之內(nèi))的行為用于衡量社會(huì)交往。
基礎(chǔ)HPA軸功能則是通過毛發(fā)的可的松水平來衡量。采集到的毛發(fā)通過清洗、烘干、磨碎、定量稱取、萃取的處理,得到含有可的松的溶液。最后由專業(yè)醫(yī)生通過放射性免疫試劑盒分析其中可的松的含量。
作為背景,首先來了解一下放射性免疫法測(cè)定可的松含量的原理。可的松的結(jié)合蛋白通常是白蛋白,二者結(jié)合后作為放射性免疫試劑盒中的標(biāo)記抗原,與待檢測(cè)樣本中的非標(biāo)記抗原競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試劑盒中特異性抗體。在試劑盒中,作為試劑的標(biāo)記抗原和特異性抗體的量是一定的,由于標(biāo)記抗原和非標(biāo)記抗原對(duì)特異性抗體具有相同的結(jié)合力,因此二者互相競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合特異性抗體。由于標(biāo)記抗原及特異性抗體的量是一定的,故標(biāo)記抗原特異性抗體復(fù)合物的量就隨著待檢測(cè)樣本中非標(biāo)記抗原的量而改變。若非標(biāo)記抗原量增加,相應(yīng)地則會(huì)結(jié)合較多的抗體,從而抑制標(biāo)記抗原對(duì)抗體的結(jié)合,使標(biāo)記抗原特異性抗體復(fù)合物的量減少,游離的標(biāo)記抗原量就相應(yīng)增加。換句話說,標(biāo)記抗原特異性抗體復(fù)合物的放射性強(qiáng)度與待檢測(cè)樣本中(非標(biāo)記)抗原的濃度成反比。如果將標(biāo)記抗原特異性抗體復(fù)合物與游離的標(biāo)記抗原分開,分別測(cè)定其放射性強(qiáng)度,則可計(jì)算結(jié)合態(tài)的標(biāo)記抗原與游離態(tài)標(biāo)記抗原的比值,此比值與待檢測(cè)樣本中的抗原量呈函數(shù)關(guān)系。根據(jù)一系列不同劑量的標(biāo)記抗原的反應(yīng),可繪出一條劑量反應(yīng)曲線,即隨著作為試劑的標(biāo)記抗原濃度的不同,上述比值的變化曲線,則可以在劑量反應(yīng)曲線上查出樣本中抗原(可的松)的含量。
為了確定抓捕刺激呈現(xiàn)后,母嬰分離猴可的松水平隨時(shí)間變化的規(guī)律,本研究還進(jìn)行了血樣采集。分別于抓捕人員入籠8 min,10~15 min,20~30min之內(nèi)從每只猴子身上采到的3份血樣共同用于判斷小猴在面對(duì)急性抓捕刺激時(shí)血液可的松分泌水平的變化規(guī)律。
結(jié)果發(fā)現(xiàn),與MR組相比,PR組的自主活動(dòng)時(shí)間極顯著減少,自主活動(dòng)頻率極顯著降低。同時(shí),在PR組猴子身上可以觀察到幾乎所有種類的刻板行為(主要是來回踱步、吮吸手指或腳趾和抓握自己身體的某一部位),有時(shí)其中一只身上就會(huì)表現(xiàn)出3~4種不同的刻板行為,而且每次刻板行為的持續(xù)時(shí)間都很長(zhǎng)。對(duì)于 MR組,只在少數(shù)幾只猴子身上觀察到刻板行為,每只猴子最多只表現(xiàn)1~2種刻板行為,而且通常即使表現(xiàn)刻板行為,持續(xù)時(shí)間也很短。本研究中PR組猴子長(zhǎng)時(shí)間的刻板行為可能反映了其高度焦慮的狀態(tài),因?yàn)榭贪逍袨榈墓δ苤槐闶蔷徑饨箲]。猴子的挨近行為被認(rèn)為是一種防御性機(jī)制,目的是為了取暖或者遇到威脅時(shí),通過察覺被挨近猴子的反應(yīng)保持自己的警覺性。本研究中發(fā)現(xiàn),PR組猴子主動(dòng)挨近行為減少,可能涉及到與早期母嬰分離相關(guān)的社會(huì)反應(yīng)持續(xù)性的改變。
早期飼養(yǎng)環(huán)境會(huì)顯著影響基線可的松水平。與MR組(對(duì)照組)相比,PR組的毛發(fā)可的松水平顯著降低。造成這種后果的原因之一可能是持續(xù)暴露于出生后的早期應(yīng)激會(huì)誘發(fā)HPA軸的某個(gè)部件發(fā)揮的功能下調(diào),從而使可的松水平降低。
當(dāng)然,也有可能是由于持續(xù)的早期應(yīng)激(母嬰分離)引起HPA軸調(diào)控回路當(dāng)中的負(fù)反饋抑制增強(qiáng),最終使可的松分泌減少。還有可能是雖然早期的慢性應(yīng)激會(huì)誘發(fā)下丘腦室旁核和垂體的過度活動(dòng),但是在外周,腎上腺已產(chǎn)生適應(yīng),其反應(yīng)性降低。
另一方面,PR組和MR組在面對(duì)同樣急性刺激的情況下,可的松分泌隨時(shí)間變化的規(guī)律表現(xiàn)出顯著差異。刺激誘發(fā)的可的松分泌水平在PR組和MR組都有所增加,但是PR組出現(xiàn)峰值的時(shí)間點(diǎn)比MR組大大延遲。具體地講,在抓捕人員入籠10~15 min時(shí),MR組猴子血液可的松水平就快速升高,而PR組的可的松水平的升高卻緩慢得多。相反,抓捕人員入籠20~30min的時(shí)候,血液可的松水平又急速下降,說明此時(shí)MR組猴子對(duì)抓捕人員入籠這一刺激已經(jīng)適應(yīng)。在此期間,對(duì)于PR組的猴子,它們的可的松水平仍然在緩慢上升,說明它們并沒有很好地適應(yīng)外界的刺激。事實(shí)上,在抓捕刺激呈現(xiàn)片刻之后,MR組的血液可的松分泌量就快速增加。這種適應(yīng)性的策略可以幫助動(dòng)物快速應(yīng)對(duì)外界威脅,使其在面對(duì)不妙情形時(shí)做好逃跑的準(zhǔn)備。之后,由可的松受體介導(dǎo)的負(fù)反饋控制作用又可以保護(hù)HPA軸不會(huì)被過度激活,使應(yīng)激反應(yīng)快速、及時(shí)地終止。MR組個(gè)體身上有效的負(fù)反饋機(jī)制能夠使可的松水平快速回到基線值。相反地,在抓捕刺激呈現(xiàn)后,PR組的可的松分泌峰值出現(xiàn)的時(shí)間顯著延遲,說明PR組個(gè)體的急性應(yīng)激反應(yīng)比MR組個(gè)體慢得多,PR組獼猴并不能像MR組獼猴那樣有效地應(yīng)對(duì)外界環(huán)境的刺激。
可見,除了基線可的松水平和急性應(yīng)激源誘發(fā)的可的松分泌模式的改變,PR組個(gè)體在行為模式上也表現(xiàn)出長(zhǎng)期的變化,同時(shí)這種變化不能為早期分離結(jié)束之后正常的社會(huì)生活所逆轉(zhuǎn)。事實(shí)上,關(guān)于人類的研究也得到過類似的結(jié)果。有研究證明,童年時(shí)期受過虐待的人群在成年后的行為表現(xiàn)依然異常[31]。
母嬰分離在行為上對(duì)獼猴造成的不可逆的影響為可的松數(shù)據(jù)提供了一種補(bǔ)充,使我們更加容易理解PR組和MR組之間的基線可的松水平和應(yīng)激誘發(fā)的可的松分泌模式的不同。
應(yīng)激系統(tǒng)功能的紊亂常常和神經(jīng)生物學(xué)的改變相關(guān)聯(lián),而后者又可以用行為衡量。本研究中在母嬰分離猴子身上發(fā)現(xiàn)的行為異常,尤其是高強(qiáng)度高頻率的刻板行為,可能與HPA軸的功能紊亂有關(guān)。事實(shí)上,HPA軸系統(tǒng)的紊亂會(huì)影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)[32],例如5羥色胺系統(tǒng),而后者又和刻板行為表達(dá)出來的焦慮相關(guān)[33]。
研究結(jié)果說明,母嬰分離獼猴即使在分離結(jié)束后,再經(jīng)歷很長(zhǎng)一段時(shí)間的正常社會(huì)生活,此時(shí)它們的行為模式和HPA軸功能仍然異常,說明這種異常的行為是長(zhǎng)期性的改變。事實(shí)上,人類的研究已經(jīng)證明,嬰幼兒或童年時(shí)期缺乏父母的關(guān)愛會(huì)給個(gè)體帶來長(zhǎng)期的負(fù)面影響[31]。這說明,和嚙齒類動(dòng)物模型相比,母嬰分離的恒河猴是研究人類早期逆境的理想動(dòng)物模型,并且對(duì)于探究早期應(yīng)激誘發(fā)的精神疾病的發(fā)生發(fā)展過程和治療策略的尋找更具優(yōu)勢(shì)。
(2011年11月14日收到)
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