買買提艾力·哈斯木 吳飛 艾則孜 何祖勝 錫林寶勒日

37例足部惡性黑色素瘤臨床分析

買買提艾力·哈斯木 吳飛 艾則孜 何祖勝 錫林寶勒日

目的 探討足部惡性黑色素瘤的臨床表現(xiàn)、診斷與治療。方法 回顧性分析筆者所在科室2000年1月～2010年5月收治的37例足部惡性黑色素瘤患者的臨床資料。結(jié)果 所有患者均經(jīng)病理證實為惡性黑色素瘤。1例放棄治療，36例確診后接受了外科手術(shù)治療，其中單獨手術(shù)4例，手術(shù)+化療6例，手術(shù)+免疫治療4例，手術(shù)+放療5例，手術(shù)+化療+免疫治療15例，手術(shù)+化療+免疫治療+放療2例。37例隨訪3個月～7年。14例患者于1～25個月內(nèi)死亡，其余患者存活。結(jié)論 目前，足部惡性黑色素瘤仍是不能根治的疾病，但經(jīng)過正規(guī)手術(shù)，輔助化療、免疫、放射治療，有助于患者恢復(fù)足部良好功能，提高患者生存質(zhì)量。

足部惡性黑色素瘤; 手術(shù)治療; 化療; 免疫治療; 放射治療

惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)是由位于表皮基底部的黑色素細(xì)胞惡變形成，多由痣或色素斑惡變而來，尤以面部及足跟部多見。足部為身體的重要負(fù)重功能區(qū)，此區(qū)病變直接影響人體行走功能。國內(nèi)學(xué)者統(tǒng)計認(rèn)為［1］，其中約有1/3的MM原發(fā)于足部。為進(jìn)一步了解該病足部的生物學(xué)特性和合理的治療方法，本文對2000～2010年在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織科診療的37例足部惡性黑色素瘤患者的臨床病理特點、治療方法及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 足部惡性黑色素瘤患者37例，其中男20例，女17例;年齡16～83歲，平均51.2歲;右足23例，左足14例。發(fā)病部位:足背2例，足底23例，足趾7例，足跟部5例。其中24例患者為外院術(shù)后或穿刺后病理確診轉(zhuǎn)入筆者所在醫(yī)院，另13例患者分別以足部包塊(6例)、黑痣(4例)、黑痣破潰(3例)為主訴初診于筆者所在醫(yī)院。其常見臨床癥狀及查體包括:(1)疼痛性包塊:可耐受性疼痛為主，無明顯夜痛。包塊緩慢生長，有短期漸大史，活動度欠佳，質(zhì)地略硬，界限清楚。(2)黑痣伴破潰:顏色不均性，略凹凸不平，直徑2.0～5.0 cm，短時間內(nèi)生長迅速。大多破潰患者對其有過反復(fù)摩擦及撓抓史，外傷史。(3)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大。

1.2 影像學(xué)檢查 X線平片無特征發(fā)現(xiàn)，病灶區(qū)未見鈣化，周圍骨骼未見破壞;MRI圖像上T1信號相稍微高于附近肌肉信號，T2呈高信號。

1.3 病理表現(xiàn) (1)術(shù)中大體觀:腫塊大小約1.0～7.0 cm，表面成棕紅色、褐色或藍(lán)黑色，部分皮膚伴有破潰出血，切面顏色灰褐色或灰白色帶黑色斑點不等。(2)染色鏡下觀:瘤細(xì)胞形態(tài)、大小不一，多成片樣、條索樣或成假腺樣排列，胞漿著色淡或嗜酸性，胞漿豐富而透明。細(xì)胞核大，成圓形或梭形，細(xì)胞異性明顯，易見核分裂像。腫瘤細(xì)胞內(nèi)外可見黑色素顆粒形成。其中部分出現(xiàn)片、灶樣壞死。(3)免疫組化:檢測 HMB45、S100、melan－A、Vim、CK、Ki－67的表達(dá)情況，其中以 Vim、S－100、Ki－67、PAS呈陽性居多。

1.4 治療方法 目前對該腫瘤的治療策略是包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療。37例患者除1例主動放棄治療外均接受了手術(shù)治療，其中擴(kuò)大切除26例，擴(kuò)大切除+腹股溝區(qū)淋巴結(jié)清掃5例，截趾術(shù)4例，小腿截肢術(shù)1例。其中單獨手術(shù)4例;手術(shù)+化療6例;手術(shù)+免疫治療4例;手術(shù)+放療5例;手術(shù)+化療+免疫治療15例;手術(shù)+化療+免疫治療+放療2例?；熞赃_(dá)卡巴嗪(15例)單藥化療，達(dá)卡巴嗪+順鉑(4例)，達(dá)卡巴嗪+順鉑+長春新堿(4例)三種方式。免疫治療方式為白介素2(5例)、干擾素(10例)、白介素2+干擾素(6例)。術(shù)后化療2～4個療程。

2 結(jié)果

37例患者入院臨床分期情況:Ⅰ期1例、Ⅱ期17例、Ⅲ期10例、Ⅳ期9例。術(shù)后隨訪3個月～7年，Ⅰ期1例患者隨訪5年至今存活;Ⅱ期生存時間13個月～7年，1例拒絕手術(shù)患者存活13個月，1例患者存活26個月后死亡，其余患者存活;Ⅲ期患者生存時間為9個月～4年，4例死亡(生存時間分別為9、17、19、25個月)，6例患者生存;Ⅳ期生存時間1個月 ～2 年，8 例死亡(生存時間分別為 1、3、3、4、7、18、20、23個月)，1例仍存活。死亡原因為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)，且多向肝、肺、腦、腎處轉(zhuǎn)移(5例)，胃腸(1例)、骨髓轉(zhuǎn)移(1例)。1例拒絕術(shù)后輔助治療，其死因不詳。

3 討論

惡性黑色素瘤是一種惡性程度極高的腫瘤，多見于30歲以上的成年人，且視為一種少見病。我國黑色素瘤的發(fā)病率相對偏低，占全部惡性腫瘤的1%～3%。隨著我國工業(yè)的發(fā)展和環(huán)境狀況的惡化，其發(fā)病率由0.2/10萬(2000年統(tǒng)計數(shù)據(jù))［2］增至1/10萬(2004年統(tǒng)計數(shù)據(jù))，4年間我國黑色素瘤的發(fā)病率升高了5倍，且其發(fā)病率和死亡率呈逐年增高的趨勢。據(jù)報道，2008年美國新增診斷黑色素瘤病例約62 480例，死亡約8420例，這還不包括在門診治療未報告的表淺和原位黑色素瘤患者［3］。早期惡性黑色素瘤經(jīng)外科擴(kuò)大切除術(shù)后95%～100%可治愈，一旦進(jìn)入快速生長期，則預(yù)后差、死亡率高。目前，對該腫瘤的治療策略是包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療。

惡性黑色素瘤累及軀干肢體皮膚及運(yùn)動系統(tǒng)的占到絕大多數(shù)，而足部是其常見的好發(fā)部位，約占30%［4］，且男性較女性常見，50歲為其發(fā)病高峰期。本組病例年齡最大者83歲，最小者16歲，平均年齡為51.2歲，男性略多于女性(20∶17)，臨床癥狀為腫塊或黑痣短期內(nèi)進(jìn)行性增大，或伴破潰、滲液及痛癢癥狀，這與國內(nèi)外報道基本一致。

3.1 手術(shù)治療 手術(shù)是治療惡性黑色素瘤的主要方法，不管是對早期，還是局部進(jìn)展期，甚至是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者來說，只要能完全切除所有病灶的患者都應(yīng)當(dāng)實施手術(shù)切除。本組病例除1例放棄治療外，均實施了手術(shù)治療。部分患者為外院轉(zhuǎn)入，由于部分臨床醫(yī)師對黑色素瘤認(rèn)識欠缺，給予了不恰當(dāng)治療而延誤治療，為后續(xù)的擴(kuò)大手術(shù)的切緣選擇、預(yù)后危險程度評估和后續(xù)治療帶來了巨大困難，降低患者生存率。早期關(guān)于惡性黑色素瘤治療較為混亂，爾后NCCN指南為黑色素瘤的治療指明了方向。36例患者嚴(yán)格按照各期指南給予手術(shù)治療。2010版NCCN指南推薦根據(jù)腫瘤浸潤厚度決定切除邊緣［5］:原位癌，切緣距離腫瘤0.5 cm;腫瘤厚度≤1 mm，切緣距離腫瘤1 cm;腫瘤厚度1～2 mm，切緣距離腫瘤1～2 cm;腫瘤厚度≥2 mm，切緣距離腫瘤2 cm。為降低腫瘤殘余的風(fēng)險，術(shù)中應(yīng)完整切除皮膚、皮下脂肪及深筋膜。本組3例患者按照2010年NCCN指南要求切除，術(shù)后病理顯示各切緣均為陰性，隨訪5個月～1年，均未見局部復(fù)發(fā)。足部腫瘤切除涉及術(shù)后創(chuàng)面的問題，其中24例需創(chuàng)面修復(fù)。足背動脈轉(zhuǎn)移皮瓣和創(chuàng)面植皮修復(fù)分別為18例和6例。術(shù)后僅7例修復(fù)延遲愈合，足背動脈轉(zhuǎn)移皮瓣3例和創(chuàng)面植皮修復(fù)4例。足跟是人體重要的負(fù)重部位，修復(fù)時應(yīng)盡量滿足這些要求，本組創(chuàng)面修復(fù)顯示，以帶有皮下筋膜組織的皮瓣來進(jìn)行修復(fù)效果較好。

區(qū)域淋巴結(jié)侵犯是惡性黑色素瘤最常見的局部轉(zhuǎn)移方式和復(fù)發(fā)的主要原因，目前，關(guān)于區(qū)域淋巴結(jié)的處理尚未達(dá)成一致意見，且淋巴結(jié)清掃帶來的淋巴水腫、淋巴漏等并發(fā)癥成為困擾其實施的一大主要因素。1998年WHO黑色素瘤小組的前瞻性隨機(jī)對照試驗得出以下結(jié)論:并非所有患者都能從選擇性淋巴結(jié)切除術(shù)中獲益;該方法對于延長病變厚度1～2 mm之間的患者生存期有幫助;伴有隱匿性區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者建議早期選擇性淋巴結(jié)切除［6］。AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期的惡性黑色素瘤，不推薦常規(guī)給予預(yù)防性淋巴結(jié)清掃［7］，但Ⅰ～Ⅱ期病變?nèi)孕柽M(jìn)行淋巴結(jié)檢查［8］，意義在于最終明確分期，是否需進(jìn)一步外科處理，以及評價預(yù)后。近年來，前哨淋巴結(jié)活檢被人們廣為推崇［8～10］，若為陰性，無需行局部淋巴結(jié)清掃;若為陽性，則需行徹底的淋巴結(jié)清掃。本組病例中10例實施腹股溝區(qū)淋巴結(jié)清掃，均為外院術(shù)后轉(zhuǎn)移，關(guān)于該方法的實施還需進(jìn)一步的研究。

3.2 輔助治療 晚期黑色素瘤預(yù)后差，尚無有效的治療手段，一般以個體化的綜合治療為原則。關(guān)于惡性腫瘤的治療，化療及免疫治療具有重要作用，但針對惡性黑色素瘤的治療，其療效相對其他腫瘤略遜一籌。目前，惡性黑色素瘤敏感的化療藥物有達(dá)卡巴嗪(DTIC)、替莫咗胺(TMZ)、鉑類、長春花堿、紫杉醇(PTX)、福莫司汀等，但達(dá)卡巴嗪自1975年至今一直占據(jù)主導(dǎo)地位。因單藥化療的局限性，近年來人們不斷嘗試幾種化療藥聯(lián)合應(yīng)用，如CVD方案(卡鉑+長春堿+DTIC)和Dartmouth方案(DTIC+卡莫司汀+順鉑+三苯氧胺)，以及近年提出的PC方案(卡鉑+紫杉醇)，但是有多個Ⅱ期臨床研究顯示了聯(lián)合方案在有效率甚至是生存方面的優(yōu)勢，但經(jīng)過多中心隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床研究驗證后卻顯示，與DTIC單藥相比，這些方案增毒不增效，更無生存優(yōu)勢［11～14］。本組患者多以單藥化療為主，也采用了CVD方案，因患者同質(zhì)性差，且病例數(shù)少，其有效率未見明顯差異。

筆者所在醫(yī)院免疫治療以白介素2及干擾素為主要用藥。因高劑量IL－2是FDA批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期黑色素瘤的治療手段之一，而且ⅡA～ⅢA期的患者為中高?；颊?，建議部分患者接受高劑量α－2b干擾素(high doseinterferon，HDI)來降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。2011年FDA批準(zhǔn)長效α干擾素(治療5年)作為高危MM患者的推薦藥物，且能使原發(fā)灶潰瘍患者更為獲益。CSCO黑色素瘤專家委員會制定的《中國黑色素瘤診療指南2011版》中關(guān)于MM的輔助治療，干擾素成為中高危以及極?；颊叩闹饕委熕幬铮乙愿邉┝繛橹?。MM根據(jù)病灶浸潤深度、有無潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等危險因素，一般將術(shù)后患者分為四類:(1)Ⅰa期(低危);(2)Ⅰb～Ⅱa期(中危);(3)Ⅱb～Ⅲa期(高危);(4)Ⅲb～Ⅳ(極高危)。按其指南，對于MM的輔助治療，我國MM患者可沿用國外的α干擾素的標(biāo)準(zhǔn)劑量(2000 wiu/m2d1－5×4w，1000 wiu/m2TIW×48w)治療1年。

一般認(rèn)為MM對放療不敏感，筆者所在醫(yī)院僅對2例腹股溝區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后患者清掃區(qū)實施放療作為補(bǔ)充治療，目的為改善其局部控制率。目前，關(guān)于MM放療缺乏中國循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在其應(yīng)用上存在嚴(yán)重分歧，故僅在某些特殊情況下給予MM放療。關(guān)于局部控制率情況，還需擴(kuò)充數(shù)據(jù)后給予評估。

MM的預(yù)后與性別、年齡、部位、腫瘤厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)及LDH等相關(guān)［15］。目前，MM的治療是以手術(shù)為主，術(shù)后結(jié)合放療、化療、免疫治療的綜合治療方法。綜上所述，盡管單純免疫治療其療效并不優(yōu)于化療，但免疫治療的不良反應(yīng)小，對患者全身情況影響輕，可選擇白介素Ⅱ、干擾素等免疫治療手段作為手術(shù)后的輔助治療。

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Clinical analysis of 37 cases with malignant melanoma on the foot

Mamataili·Hasimu，WU Fei，AI Ze－zi，et al.Affiliated Tumour Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi830011，China

ObjectiveTo investigate the clinical manifestation，diagnosis and treatment of malignant melanoma on the foot.MethodsThe clinical data of 37 cases with malignant melanoma on the foot from January 2000 to May 2010 in the author's department were reviewed retrospectively.ResultsAll the cases were pathologically diagnosed with malignant melanoma.1 case gave up the treatment，and 36 cases underwent surgery after confirmed diagnosis，including alone surgery in 4 cases，surgery and chemotherapy in 6 cases，surgery and immunotherapy in 4 cases，surgery and radiotherapy in 5 cases，surgery，chemotherapy and immunotherapy in 15 cases，surgery，chemotherapy，immunotherapy and radiotherapy in 2 cases.37 cases were followed up for 3 months to 7 years.14 cases died within 1 to 25 months，and the otherss survived.ConclusionAt present，malignant melanoma of the foot is still a incurable disease，but this retrospective analysis confirms that regular surgery，chemotherapy，immunotherapy and radiation therapy are effective in helping patients to restore function of the feet and improve the quality of life.

Malignant melanoma of foot;Surgical treatment;Chemotherapy;Immunotherapy;Radiotherapy

10.3969/j.issn.1674 －4985.2012.06.011

830011新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

錫林寶勒日

2011－12－09)

(本文編輯:王宇)