段衛(wèi)華

快速老化模型小鼠（SAM）是由日本學(xué)者通過(guò)選擇AKR/J系小鼠近交繁殖培育的系列快速老化小鼠模型，包括14種快速老化的P品系和4種正常老化的R品系。其中P品系的SAMP6小鼠為自發(fā)老年性骨質(zhì)疏松模型，具有低峰值骨密度，低峰值骨量，全身廣泛性骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性增加等特點(diǎn)[1]。

1 老年性骨質(zhì)疏松

1.1 骨密度和骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)研究 骨密度是骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查、臨床診斷治療和檢測(cè)骨量以及實(shí)驗(yàn)研究等的重要指標(biāo)。骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)通過(guò)對(duì)骨微結(jié)構(gòu)數(shù)量、長(zhǎng)度、面積等指標(biāo)的測(cè)量、計(jì)算得出動(dòng)態(tài)和靜態(tài)參數(shù)，是研究、診斷骨質(zhì)疏松最有效的方法。

Chen等[2]采用定量微計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描儀（Micro-CT）及圖像分析軟件分別觀察了5月齡和12月齡的SAMP6和同齡正常老化對(duì)照SAMR1模型鼠的第4腰椎骨（L4）、股骨和脛骨的遠(yuǎn)端干骺端及中段皮質(zhì)的骨微結(jié)構(gòu)和骨密度。和同月齡SAMR1比較，SAMP6 5月齡和12月齡脛骨近端骨小梁骨量分別減少了19%和17%，骨小梁厚度和數(shù)目呈同樣的變化，同時(shí)骨小梁分離度增大了10%；骨小梁骨密度減少了9%~10%；股骨遠(yuǎn)端呈現(xiàn)和脛骨近端相似的變化。SAMP6椎骨骨小梁骨量大約減少了40%，骨密度下降了17%，骨小梁厚度和數(shù)目顯著低于R1，同時(shí)骨小梁分離度增大。和同月齡SAMR1比較，5月齡和12月齡SAMP6脛骨中段皮質(zhì)骨膜周長(zhǎng)分別長(zhǎng)12%和10%，皮質(zhì)內(nèi)周長(zhǎng)長(zhǎng)11%，骨髓面積增大25%~26%；皮質(zhì)面積和皮質(zhì)厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；5月齡和12月齡脛骨中段皮質(zhì)骨密度均下降3%，但無(wú)顯著性差異。5月齡和12月齡相比，12月齡的SAMR1和SAMP6的骨膜周長(zhǎng)和皮質(zhì)內(nèi)周長(zhǎng)均有增高趨勢(shì)，骨髓面積顯著增加。

股骨中段皮質(zhì)呈現(xiàn)和脛骨相似的變化。結(jié)果表明，和SAMR1同月齡模型鼠對(duì)照，SAMP6椎骨和四肢骨均出現(xiàn)低骨量，脛骨和股骨干骺端呈現(xiàn)相似的變化，且椎骨骨小梁骨量減少大于四肢骨，全身骨的骨微結(jié)構(gòu)特性顯著不同，這些和人類呈現(xiàn)相似的變化。但是SAMP6從5月齡至12月齡骨量下降很小，并不象其他生理性骨老化隨年齡增長(zhǎng)骨量減少增加。

Soichiro等[3]采用雙能X射線吸收測(cè)量法檢測(cè)不同月齡SAMR1、SAMP6和SAM鼠中骨密度最高的SAMP2的頭、四肢、脊椎和尾部等7個(gè)部位的骨密度。SAMR1、SAMP6和SAMP2總骨密度表現(xiàn)出相同的變化趨勢(shì)，均在4月齡骨密度達(dá)峰值，骨礦含量和骨面積持續(xù)增至6或8月齡。骨密度峰值SAMP6顯著低于 SAMP2和 SAMR1。SAMP6和SAMP2雌性鼠的骨密度均有低于雄性鼠的趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異。4月齡SAMP6的頭、四肢、脊椎和尾部等7個(gè)部位的骨密度均低于SAMP2且與體型大小無(wú)關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SAMP6的低骨密度發(fā)生在包括股骨在內(nèi)的全身骨骼。

Chen等[4]對(duì)照相應(yīng)月齡的SAMR1，分別對(duì)1、2、5月齡SAMP6骨組織形態(tài)學(xué)，血清鈣磷含量和骨密度進(jìn)行了研究。1月齡SAMR1和SAMP6的血清鈣磷含量和包括成骨細(xì)胞數(shù)量，骨形成表面面積等的骨組織形態(tài)學(xué)均無(wú)差異。2月齡和5月齡SAMP6的骨密度、股骨質(zhì)量、股骨鈣磷含量、骨小梁成骨細(xì)胞數(shù)目均顯著低于SAMR1。2月齡和5月齡SAMP6骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)線粒體腫脹和髓脂質(zhì)樣結(jié)構(gòu)。SAMP6股骨骨內(nèi)膜表面存在較多的靜息表面和較少的形成表面。而破骨細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)學(xué)未見(jiàn)顯著改變。腰椎骨、股骨遠(yuǎn)端干骺端的骨小梁數(shù)量減少，脛骨骨髓中肥大細(xì)胞增多。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，SAMP6的低骨量是由成骨細(xì)胞形成減少和功能損傷引起，骨髓中的肥大細(xì)胞在老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。

Kentaro等[5]對(duì)照SAMR1對(duì) 6月齡SAMP6鼠下頜骨進(jìn)行了研究。SAMP6骨皮質(zhì)較薄，骨量較低，膠原基質(zhì)組織破壞，膠原含量、膠原纖維直徑較SAMR1顯著減少。

Ophoff等[6]研究發(fā)現(xiàn)二氫睪酮和雌二醇對(duì)4~8周齡的去勢(shì)雄性SAMP6鼠和SAMR1鼠的骨膜面積小梁骨具有促進(jìn)作用，提示青春早期的骨形成不足可造成骨脆性增加。

1.2 骨生物力學(xué)研究 Matthew等[7]考察拉力儀和有限元素分析法（FEA）兩種方法的實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照SAMR1，對(duì)SAMP6脛骨在三點(diǎn)彎曲實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生的內(nèi)骨膜應(yīng)變峰值時(shí)的力的大小進(jìn)行研究。兩種方法結(jié)果均顯示SAMP6脛骨比SAMR1硬度增加20%~25%，和SAMP6脛骨具有更大的慣性矩和骨皮質(zhì)模量相一致。因此若使SAMP6產(chǎn)生和SAMR1相同的內(nèi)骨膜應(yīng)變峰值需要1.5~1.6倍的力。

Matthew等[8]對(duì)4月齡SAMP6和SAMR1機(jī)械負(fù)荷刺激作用進(jìn)行了研究。連續(xù)2周，每周5天對(duì)SAMP6和 SAMR1右脛骨施以能產(chǎn)生 1 000 με和2 000 με骨內(nèi)膜應(yīng)變的負(fù)荷，左脛骨不施加負(fù)荷，左右脛骨進(jìn)行對(duì)照。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不論有無(wú)負(fù)荷脛骨彎曲對(duì)堿性磷酸酶和茜素紅染色的脛骨骨髓細(xì)胞成骨能力均無(wú)改變。脛骨彎曲法能激活SAMP6和SAMR1內(nèi)骨膜骨形成。各組均表現(xiàn)出應(yīng)變依賴性的骨形成率。機(jī)械負(fù)荷可以改善SAMP6的低骨形成。

Yutaka 等[9]對(duì)雌、雄 SAMP2，SAMP6 出生 10、20、40 d和4月齡小鼠的骨皮質(zhì)厚度、股骨指數(shù)、骨小梁骨量、骨骺生長(zhǎng)板厚度、破骨細(xì)胞數(shù)量及計(jì)算機(jī)成像分析破骨細(xì)胞表面等進(jìn)行了觀察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著年齡增長(zhǎng)，骨皮質(zhì)厚度、股骨指數(shù)顯著增長(zhǎng)，骨小梁骨量顯著下降。SAMP6較SAMP2骨皮質(zhì)厚度、股骨指數(shù)、骨小梁骨量均顯著下降。SAMP6的每單位骨表面長(zhǎng)度的破骨細(xì)胞數(shù)目和表面平均值均顯著高于相應(yīng)月齡和性別的SAMP2。結(jié)果提示，骨吸收活躍是SAMP6的骨量減少的重要原因。

1.3 SAMP6遺傳學(xué)研究 Motoyuki等[10-12]通過(guò)區(qū)間作圖法識(shí)別了SAMP2和SAMP6雜交子二代雄性小鼠位于第11和13號(hào)染色體的兩個(gè)數(shù)量性狀遺傳位點(diǎn)（QTLs）和峰值骨量相關(guān)，另一相對(duì)SAMP2的低骨量峰值等位基因QTL位于X染色體上，分別命名3個(gè)位點(diǎn)為Pbd1，Pbd2和Pbd3。Pbd1與骨幾何形狀相關(guān)，Pbd2與成熟期前骨形成相關(guān)，Pbd3與成熟期后的骨丟失相關(guān)。Pbd2中的基因編碼分泌型卷曲相關(guān)蛋白4（Sfrp4），成骨細(xì)胞增殖減少是導(dǎo)致SAMP6低骨密度的原因之一。

此外，Histing等[13]研究對(duì)因骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折和性別之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，雌雄SAMP6鼠彎曲強(qiáng)度均低于SAMR1鼠，雌雄鼠血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b均升高。SAMP6雌鼠骨痂顯著大于雄鼠和SAMR1雌鼠，提示SAMP6雌鼠骨重建延遲。骨痂骨保護(hù)蛋白（OPG）高表達(dá)、血清骨鈣素（OC）和脫氧吡啶啉（DPD）升高提示成骨和破骨細(xì)胞活性均升高。

2 和衰老相關(guān)的其他研究

2.1 糖脂代謝研究 Kimie等[14]發(fā)現(xiàn)SAMP6從10~22周齡的體質(zhì)量，10周齡和25周齡的體質(zhì)量指數(shù)高于同齡的AKR/J小鼠和SAMR1，顯示SAMP6具有肥胖癥。10周齡SAMP6血糖、甘油三酯、胰島素和瘦素水平高于同齡SAMR1和AKR/J小鼠。25周齡SAMP6胰高血糖素和脂聯(lián)素低于SAMR1和AKR/J小鼠。10周齡、25周齡SAMR1和SAMP6總膽固醇高于同齡AKR/J小鼠，SAMP6肝脂質(zhì)水平高于SAMR1和AKR/J小鼠。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SAMP6具肥胖癥和高脂血癥。

Mirsaidi等[15]研究發(fā)現(xiàn)，和SAMR1 相比，SAMP6 脛骨骨量和肝組織端粒長(zhǎng)度顯著下降，而從SAMP6鼠腹股溝分離的脂肪基質(zhì)細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度未見(jiàn)異常。

2.2 行為學(xué)方面研究 Kimie[16]對(duì)1、4和8月齡SAMP6采用曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)，高架十字迷宮，明暗探索，懸尾實(shí)驗(yàn)，石埋藏行為實(shí)驗(yàn)等進(jìn)行了行為學(xué)研究。和同齡SAMR1相比，所有年齡組SAMP6曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)，減少了高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)開(kāi)臂滯留時(shí)間，明暗探索明箱滯留時(shí)間，石埋藏行為實(shí)驗(yàn)的石埋藏時(shí)間和懸尾實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間。蛋白印跡分析顯示，1月齡SAMP6腦部紋狀體、伏核酪氨酸羥化酶和腦干色氨酸羥化酶表達(dá)升高。在1月齡后，多巴胺、5-羥色胺升高是SAMP6自主活動(dòng)和情緒性行為改變的原因之一。

Niimi等[17]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SAMP6表現(xiàn)自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)同時(shí)，通過(guò)轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SAMP6存在運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)不足，為研究其機(jī)制，采用高效液相色譜法對(duì)SAMP6多巴胺及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行了研究。SAMP6伏核、小腦多巴胺及代謝產(chǎn)物濃度均高于SAMR1，紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體D1，伏核多巴胺受體D3，小腦中多巴胺受體D1、D3均增多。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，多巴胺濃度增加和紋狀體多巴胺受體D1高表達(dá)可能導(dǎo)致了SAMP6自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)，小腦中多巴胺受體D3的增多和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)受損有關(guān)。

Niimi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，12月齡SAMP6的多巴胺受體D1敏感性顯著低于6月齡鼠。AKR/J,SAMR1和SAMP6小鼠存在與年齡相關(guān)的活動(dòng)減少，且SAMP6小鼠出現(xiàn)的這種現(xiàn)象與多巴胺受體D1相關(guān)。多巴胺受體D1與年齡相關(guān)的活動(dòng)異常相關(guān)，與動(dòng)物品系密切相關(guān)。

Takahashi等[19]研究發(fā)現(xiàn)，八臂迷宮實(shí)驗(yàn)顯示，和SAMR1相比，SAMP6表現(xiàn)出比SAMR1更快的海馬依賴的物體定位空間記憶的形成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SAMP6的CaMKⅡ活性增強(qiáng)影響NR2B/CaMKⅡ信號(hào)途徑和認(rèn)知功能。

Liu等[20]利用Morris水迷宮對(duì) SAMP6小鼠4月齡和8月齡認(rèn)知行為等進(jìn)行研究，同時(shí)采用無(wú)偏體視學(xué)技術(shù)進(jìn)行海馬回CA1區(qū)神經(jīng)元計(jì)數(shù)分析。與同齡SAMR1對(duì)照，4月齡和8月齡SAMP6存在工作記憶損傷，參考記憶未見(jiàn)異常，且海馬回CA1區(qū)神經(jīng)元計(jì)數(shù)未見(jiàn)明顯差別。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，SAMP6存在部分認(rèn)知缺陷，結(jié)合其骨質(zhì)疏松研究腦改變是非常重要的。

3 以SAMP6鼠為動(dòng)物模型的中醫(yī)藥研究

3.1 針灸 張雪竹等[21-22]對(duì)針刺治療SAMP6小鼠骨質(zhì)疏松及針刺干預(yù)主動(dòng)脈鈣化的機(jī)制進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SAMP6小鼠OPG、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）等骨代謝因子表達(dá)異常，針刺可通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞形成并分泌骨代謝因子來(lái)刺激骨形成，降低骨轉(zhuǎn)換率，達(dá)到改善骨質(zhì)疏松的作用。且SAMP6鼠主動(dòng)脈中膜存在輕微鈣化現(xiàn)象，通過(guò)針刺可改善主動(dòng)脈結(jié)構(gòu),并促進(jìn)局部骨代謝因子OPG表達(dá)上調(diào),BMP-2表達(dá)下調(diào)。SAMP6鼠發(fā)生血管鈣化與OPG和BMP-2等表達(dá)異常有關(guān)。針刺可能通過(guò)保護(hù)血管壁細(xì)胞，良性調(diào)節(jié)主動(dòng)脈中局部骨代謝因子的表達(dá)而抑制鈣鹽在主動(dòng)脈的沉積。

劉存志等[23]探討針刺對(duì)骨質(zhì)疏松的防治作用，觀察針刺對(duì)股骨最大載荷、彈性載荷、最大撓度和彈性撓度等參數(shù)的影響。經(jīng)針刺治療后，股骨的最大載荷較SAMP6對(duì)照組顯著升高，最大載荷、彈性載荷和最大撓度均明顯高于非穴組。針刺在一定程度上能改善SAMP6小鼠的骨生物力學(xué)特性，是防治骨質(zhì)疏松癥的有效方法之一。

3.2 中藥復(fù)方 張雪竹[24]對(duì)復(fù)方中藥黃地散治療骨質(zhì)疏松小鼠SAMP6主動(dòng)脈鈣化的機(jī)制進(jìn)行了研究。黃地散由黃精、生地等味藥組成，具有調(diào)補(bǔ)氣血、扶本培元的功效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃地散可上調(diào)性激素水平，提高機(jī)體抗氧化能力，降低骨轉(zhuǎn)化率；增加骨有機(jī)質(zhì)含量，提高骨的柔韌性，提高骨抗折能力，增加骨小梁厚度、改善連接性，提高骨形成率，進(jìn)而提高骨量，增加骨強(qiáng)度；抑制SAMP6體內(nèi)鈣鹽的異常遷移；且黃地散可調(diào)節(jié)OPG、BMP-2的表達(dá)。

4 小結(jié)

原發(fā)性骨質(zhì)疏松是一種多病因引起，機(jī)制復(fù)雜的疾病，以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，骨強(qiáng)度下降，骨脆性增加，因而易發(fā)骨折為特點(diǎn)的全身性代謝性骨病。隨著中國(guó)老齡化社會(huì)的形成，預(yù)計(jì)到2050年中國(guó)骨質(zhì)疏松患者(包括骨量減少)將達(dá)兩億一千二百萬(wàn),占總?cè)丝诘?3.2%[25]，不僅嚴(yán)重威脅老年人健康水平和生活質(zhì)量，也給社會(huì)和個(gè)人帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，深入開(kāi)展原發(fā)性骨質(zhì)疏松的研究具有十分重要的意義。和其他骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型相比，SAMP6小鼠具有遺傳穩(wěn)定，骨老化特點(diǎn)與人類老年性骨質(zhì)疏松相似等優(yōu)勢(shì)，是老年性骨質(zhì)疏松研究較為理想的動(dòng)物模型。

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