孕前遺傳學評估的注意事項

SOGC

1 簡 介

該意見由遺傳委員會擬定、醫(yī)學咨詢委員會和醫(yī)學法律委員會審校，并由加拿大婦產科協(xié)會執(zhí)行委員會批準。于2011 年1 月頒布，第253號指南。

遺傳 委 員 會 主 要 成 員：R.Douglas Wilson （Chair），F(xiàn)ran?ois Audibert，Jo-Ann Brock，Lola Cartier，Valerie A.Désilets，Alain Gagnon，Jo-Ann Johnson， Sylvie Langlois， Lynn Murphy-Kaulbeck，Nanette Okun，Melanie Pastuck。

本指南的中文摘譯獲得SOGC認可，在此表示衷心的感謝！

本文作為孕前遺傳學風險評估的一部分，為醫(yī)療服務人員提供產前遺傳情況的概覽［1］。為準備懷孕的夫婦提供可以考慮采用的風險防范策略。

本文主要討論以下兩大領域的孕前保?。孩龠z傳風險和風險篩查（家族史、兒童期腫瘤病史、復發(fā)性流產史、原發(fā)性閉經史、父母高齡、卵巢早衰）；②預防致畸物（如醫(yī)療條件及藥物、肥胖、多種維生素和葉酸的補充、藥物、化學物質、感染和免疫狀態(tài)）。

2 孕前咨詢保健模式的證據支持

很多醫(yī)療及政府機構已經針對孕前保健提出了總結和陳述［2-10］，需要指出的是，本文僅就孕前保健的遺傳學展開討論，非旨在討論減少影響健康的其他重要風險因素。

加拿大衛(wèi)生署強調，孕前父母的健康狀態(tài)對嬰兒的健康至關重要［3］。但是，因為大多數育齡女性不能確定她們何時（或是否）會懷孕，因此，對孕前期這個概念尚沒有一致的定義。

表1摘自《以家庭為中心的孕產婦及新生兒護理的國家指南》［3］，對臨床醫(yī)師進行孕前健康評估可能會提供有用的指導，全面的孕前病史檢查能夠識別遺傳風險高的夫妻雙方。當女性和其伴侶了解其有孕前的遺傳問題或嬰兒出生缺陷的風險時，他們可以做出決定（包括避孕、人工授精、領養(yǎng)、侵入性產前檢查及成功妊娠概率）。

加拿大關于孕產婦和兒童健康方面的其他報道［8］強調了10項有效的干預措施，以改善孕產婦、嬰兒和兒童健康。其中的3項孕前和產前干預措施如下：①對孕期吸煙的孕婦提供篩查和咨詢；②對孕期飲酒的孕婦提供篩查和咨詢；③孕前和孕早期使用含有葉酸的維生素制劑以預防出生缺陷（表2）。

2008年加拿大圍產期健康報告［11］顯示，在過去的15年中，加拿大的胎兒和嬰兒死亡率穩(wěn)步下降，以出生隊列為基礎，嬰兒死亡率為5‰，體重大于1000g的活產嬰兒死亡率約為3‰。先天性畸形引起的嬰兒死亡率下降了43%，從1985～1988年的2.31‰降至1996～1999年的1.32‰。先天性畸形的產前診斷和其后的選擇性終止妊娠是晚孕期胎兒和嬰兒死亡率下降的主要因素。孕產婦死亡率從1979～1981年的6.1／100 000下降到1997～1999年的2.5／100 000。

美國婦產科學院（ACOG）［7］強調孕前保健的重要性，為臨床醫(yī)師提供資源，并建議每個有生殖能力的女性制定自己的生殖健康計劃。孕前保健的核心內容包括未確診的、未治療的或控制不良的病情；免疫史；孕早期藥物和輻射暴露、營養(yǎng)問題；家族史和遺傳風險；吸煙以及藥物濫用和其他高風險行為；職業(yè)和環(huán)境暴露、社會問題；孕產婦的心理健康問題。ACOG 強調提出“您是否考慮懷孕或您是否會懷孕？”這個問題的重要性，由此可以開始進行以下的孕前保健干預措施：①與病人對話確定其準備懷孕；②評估病人的整體健康狀況和改善健康的機會；③健康教育，告知病人社會、環(huán)境、職業(yè)、行為、遺傳因素在妊娠中的顯著作用；④識別可能產生不良妊娠結局的高風險的病人。

孕前和孕期保健是全面醫(yī)療保健計劃的組成部分，其目標是每一個女性健康的最優(yōu)化。大多數女性擁有近40年的生育能力，優(yōu)化女性健康包括孕前和孕期的持續(xù)性過程，需要衛(wèi)生保健系統(tǒng)各個層面的充分參與。

表1 采集孕前病史用于評估和咨詢

表2 改善孕產婦、嬰兒和兒童健康的3項有效的孕前干預措施

美國健康與人類疾病預防控制中心提出了最新的改善孕前健康和健康保健的建議，孕前保健的定義如下：孕前保健是一系列干預措施，其目標是通過預防和管理，識別、改變影響女性健康或妊娠結局的生物醫(yī)學、行為學和社會風險。改善孕前健康和妊娠結局不僅需要有效的臨床干預，還需要改變男女雙方的生殖健康知識、態(tài)度和行為。盡管有些健康推廣活動旨在減少吸煙、濫用酒精、親密伴侶間的暴力行為、肥胖、人類免疫缺陷病毒（HIV）／獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、減少使用疫苗可預防的疾病和接觸職業(yè)危害因素，但大多數的美國人不知道這些和其他的生活方式如何影響生殖健康和孕育下一代。

3 遺傳風險及風險篩查

美國兒科學會和美國婦產科學院［9］將孕前保健的主要干預因素歸納為體格評估、風險篩查、疫苗接種和咨詢服務。以下是進行風險篩查的8個方面：①生殖意識；②環(huán)境毒素和致畸物；③營養(yǎng)和葉酸；④遺傳學；⑤包括煙草和酒精在內的藥物濫用；⑥醫(yī)療條件和藥物；⑦感染和疫苗接種；⑧身心方面（抑郁癥或暴力）。

三代的家族譜系可明確遺傳風險，可以通過患者預約前或等待咨詢時填寫遺傳篩查問卷而獲得相關資料。當發(fā)現(xiàn)明顯的反復出現(xiàn)的家族史或可能的遺傳病診斷時，應給予患者醫(yī)學遺傳咨詢。常見的家族性遺傳病或風險增加的遺傳病包括：X-連鎖疾病，只影響遺傳缺陷X 基因的男性；常染色體隱性遺傳病，有基因缺陷的男性和女性；α和β地中海貧血；其他的在特定的種族、德國猶太人和有血親關系的人群中高發(fā)血紅蛋白病、囊性纖維化、神經性耳聾、Tay-Sachs病、脊髓性肌萎縮之類的疾病［12-14］。

4 有癌癥治療史的女性

Edgar和Wallace［15］綜述了童年時期患過癌癥的女性的妊娠結局。大多數癌癥幸存者有正常的生育能力，可以成功妊娠。但兒童期癌癥女性幸存者的早產和低出生體重兒風險則更高。這和胎兒生長限制和胎兒在子宮內不能發(fā)育到足月及放射治療引起的子宮損傷有關?；熍c不良妊娠結局似乎無關，然而，需要前瞻性隊列研究隨訪現(xiàn)代治療和經常使用的高強度化療者的結局，以確定風險［15］。

癌癥幸存者后代的遺傳異常風險與正常人后代是相同的，因此癌癥的治療并不會對子代遺傳性疾病造成更大的風險。Edgar 和Wallace發(fā)現(xiàn)，除了已知的癌癥易感綜合征，有癌癥病史極少或不增加子代患癌癥的風險。這表明“在可能對性腺造成傷害的化療和放療后，如果存活的卵母細胞庫能夠使女性受孕，那么似乎治療不會明顯增加卵母細胞突變的風險”［15］。兒童期癌癥幸存者過早絕經的危險可能顯著增加?！按蠖鄶祪和诎┌Y女性幸存者有規(guī)律的月經周期。然而，對于少數人來說，卵巢功能喪失可能會出現(xiàn)過早絕經和不孕”［15］。癌癥幸存者比正常人發(fā)生非手術性絕經高13倍，年齡在40歲時累計發(fā)病率為8%。提供孕前保健的醫(yī)生應確保女性癌癥幸存者意識到這些問題。

5 不孕和閉經

原發(fā)性閉經4個最常見的原因依次為性腺發(fā)育不良（48.5%）、先天性無子宮和陰道（16.2%）、促性腺激素釋放激素缺乏（8.3%）和青春期延遲（6.0%）。需要考慮的遺傳診斷是特納綜合征（45，X或變異）、先天性腎上腺皮質增生癥（常染色體隱性遺傳）、先天性無子宮和陰道（大多數情況下是46，XX，正常女性發(fā)育，苗勒管缺陷）、完全性雄激素不敏感綜合征（X-連鎖的雄激素突變，46，XY 女性表型）、性腺發(fā)育不良／發(fā)育不全（女性或46，XY 女性，80%的病因不明，15%～20%SRY 染色體突變或缺失）、性腺功能低下癥、卡爾曼綜合征（遺傳方式不確定，X-連鎖性顯性或隱性遺傳）。

6 夫妻高齡

胎兒非整倍體發(fā)生的風險與孕婦的年齡成正相關。2009 年SOGC 指南上綜述了合理的產前篩查［16］主要建議如下：①加拿大所有孕婦，無論年齡大小，都應通過書面知情同意，進行臨床上常見的胎兒非整倍體產前篩查，并于孕中期行超聲檢查胎兒生長與畸形情況；②孕婦年齡是產前非整倍體篩查的最低標準，并應廢除其作為侵入性診斷測試的指征。除了40歲以上女性，沒有多個標記物篩查結果陽性，羊膜腔穿刺和絨毛取樣應禁忌。應告知女性胎兒非整倍體的風險隨著年齡增加而增加，各年齡段唐氏綜合征（21 三體）患兒的發(fā)生率是20 歲1：1450，30歲1：950，40歲1：85。

夫妻高齡與新發(fā)主要變異相關［17］。目前對于高齡還沒一個明確定義，常用的標準是男性超過40歲。一些研究表明遺傳缺陷，特別是新發(fā)單基因突變，在45歲以上男性子代發(fā)生率是20或25歲對照組的4 到5 倍（軟骨發(fā)育不全的出生患病率約1／27 000）。子代新發(fā)常染色體顯性遺傳風險的增加與父親高齡相關，家族史對這種情況沒有提示意義，因為這些變異是家族中新發(fā)的。與父親高齡相關的常染色體顯性遺傳病包括軟骨發(fā)育不全、多發(fā)性神經纖維瘤、馬方綜合征、特柯二氏綜合征（Treacher Collin syndrome）、瓦爾登布綜合征（Waardenburg syndrome）、致死性發(fā)育不良、成骨不全癥與亞伯特綜合征（Apert syndrome）。

與產婦祖父年齡成正相關的X 連鎖疾病，包括血友?。蜃覸Ⅲ缺乏）、B型血友?。á蜃尤狈Γ⒍攀霞I養(yǎng)不良綜合征、亨特綜合征、X-連鎖無丙種球蛋白血癥、視網膜色素變性。當沒有明確的家族史時，這些疾病并沒有特異性的篩查方法，且發(fā)生風險很低。然而，當男性年齡過高時，患者應了解這些與年齡有關的疾病。

西方人群的平均絕經年齡是51歲，約有5%的女性在40～45 歲之間絕經。普通人群卵巢早衰（POF）發(fā)生率為1%，其定義為40歲之前由于高促性腺激素血癥而引起的月經停止［18］。遺傳或自身免疫為病因的概率取決于診斷時病人的年齡，至少25%～33%的病例呈特發(fā)性。特發(fā)的POF，約2%攜帶一個脆性X 綜合征的前基因突變。其中家族性卵巢早衰，14%的患者攜帶脆性X 綜合征的前基因突變。2007年的一篇文章［19］還發(fā)現(xiàn)了一個卵母細胞特異同源序列，可能作為非綜合征性卵巢衰竭的候選基因。其他與卵巢早衰相關的基因（FSH 受體、POF1B、FOXL2、BMP15）在 此 文 中 有 所 綜述［18，19］，與POF 相關的其他遺傳性疾病為染色體疾病，如特納綜合征（45，X）、嵌合特納綜合征、涉及正常卵巢功能Xq26.2-q28染色體區(qū)域的染色體重排、半乳糖血癥和2個罕見的遺傳性綜合征（瞼裂狹小-上瞼下垂-內眥贅皮倒向綜合征［18］和自身免疫性多系統(tǒng)內分泌失調-念珠菌感染-外胚層營養(yǎng)不良［18］。）

7 復發(fā)性流產

復發(fā)性流產的病人也應該考慮潛在的遺傳異常［20］。復發(fā)性流產定義為2～3次或更多的連續(xù)的自然流產，發(fā)生率為1%。在有3 次或以上流產史的夫婦中，由一人攜帶平衡易位重排（對等或羅伯遜易位）的約占5.5%，是一般人群的10倍。除了父母的染色體核型分析，還應檢查女性抗磷脂抗體、狼瘡抗凝血劑、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、蛋白C 缺乏癥和凝血因子V 的Leiden突變。

流產胚胎的染色體核型分析（第3次流產必須進行檢測，如果為第2次流產，則根據病人年齡盡可能進行該檢測）對輔助預測成功妊娠的結局很重要。這項檢查有時被遺忘或排除，但是這對于疾病合理的解釋及診治非常重要。

復發(fā)性流產中受影響的男胎可以發(fā)生在一些罕見的X-連鎖顯性疾病，如色素失調癥、Goltz綜合征、oral-fatial-digital（口-面-指）綜合征，但很罕見且只占復發(fā)性流產的一小部分。咨詢時，當其他因素如暴露于毒素或藥物、盆腔感染、內分泌或代謝功能紊亂、免疫功能紊亂和子宮畸形已排除，應考慮醫(yī)學遺傳學的問題。

8 預防致畸物

有相當一部分育齡婦女長期暴露于各種環(huán)境和物質下，可以產生不利妊娠結局的影響，結果導致流產、嬰兒死亡、出生缺陷或母嬰的其他并發(fā)癥。在2002年，約6%的18～44歲的成年女性患有哮喘、50%的人超重或肥胖、9%患有糖尿病、3%有心臟病、3%為高血壓和1%的甲狀腺疾病。20～39歲的女性中超過80%有齲齒或其他口腔疾病，這些與母嬰妊娠并發(fā)癥相關。高風險行為包括孕期吸煙、飲酒（分別占11%和10%），其中55%的孕齡婦女飲酒。

有證據表明，孕前保健對減少由異維甲酸、酒精濫用、抗癲癇藥、糖尿?。ㄊ茉星埃⑷~酸缺乏、乙型肝炎、HIV／AIDS、甲狀腺功能減退、母親苯丙酮尿癥、風疹抗體陰性、肥胖、口服抗凝血劑、性傳播疾?。ㄈ缫略w和淋?。?、吸煙等所致的不良妊娠結局是有效的。近期有文章綜述了孕前保健評估這些危險因素及證據［5-10］，這些關于治療、藥物和病毒感染的總結都強調致畸物可能對胚胎和胎兒的不良后果。

Waller等［21］強調孕前肥胖（BMI＞30kg／m2）是胎兒結構性缺陷的一個危險因素。肥胖女性的分娩有以下結構性缺陷之一的嬰兒的風險是非肥胖女性的2倍。這7種缺陷分別為：脊柱裂、心臟畸形、肛門直腸閉鎖、尿道下裂、肢體缺失（手指、腳趾及肢體缺失）、膈疝和臍膨出（表3）。

表3 7種與母親肥胖正相關的出生缺陷（排除患妊娠期糖尿病的病例對照組患者）調整后的比值比

動物和人類研究提供的證據表明，孕前患有糖尿病的孕婦，血糖控制對廣泛的結構性出生缺陷有益。此項研究發(fā)現(xiàn)的結果可能是類似的機制［21］，確診為妊娠期糖尿病者被排除，但未被確診的糖尿病者可能包括在內。肥胖導致死胎風險增加（OR 2.07，95%CI1.59～2.74），雖然機制尚不清楚［22］，但孕期體重管理是必要的［23］。

2007年加拿大婦產科協(xié)會出版的臨床實踐指南總結了致畸作用與孕前糖尿病［24］、妊娠期糖尿病、藥物、化學和孕期感染［25］有關。前瞻性和回顧性隊列研究已經證明孕前和妊娠期糖尿?。ò赡芪创_認的2型糖尿?。┳哟l(fā)生先天性畸形的風險增加（4%～10%）?；加刑悄虿〉膵D女應給予孕前的咨詢，理想的情況是一個多學科的團隊，能夠優(yōu)化健康狀況和血糖控制、統(tǒng)計先天性畸形的風險。對于孕前患有1型或2型糖尿病，或在妊娠期患2型糖尿病風險的孕婦，良好的血糖控制可以減少先天畸形的發(fā)生。最常見的畸形涉及心血管系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)以及臉和四肢［24］。

當暴露于藥物、化學物和感染時，先天性畸形的風險取決于暴露物的特異性和劑量、孕齡和遺傳易感性［25-28］。

孕前保健咨詢應包括補充多種維生素和葉酸預防出生缺陷。2007年的SOGC《母親風險指南》［29］推薦至少孕前2～3個月開始補充葉酸和多種維生素，并持續(xù)整個孕早期。最佳劑量可以根據其治療和家族史確定出生缺陷發(fā)生的風險來制定。此營養(yǎng)規(guī)劃可以減少先天性畸形的發(fā)生和復發(fā)，包括神經管缺陷（如無腦兒、脊髓脊膜膨出、脊膜膨出）、口腔面部裂、先天性心臟疾病、泌尿系統(tǒng)異常和肢體缺失。

對于妊娠期某些已知病毒的致畸風險，在孕前咨詢時應了解女性免疫狀態(tài)。旅游時的暴露現(xiàn)在比較常見，這增加了免疫評估的重要性。2003 年ACOG 委員會意見和2009年SOGC的臨床實踐中綜述了妊娠免疫接種相關問題［31］。SOGC 指南提出以下建議：①應評估所有育齡女性免疫接種前妊娠的可能性；②孕前或產前保健時，衛(wèi)生服務人員應收集所有女性的免疫接種史；③一般情況下，接種存活和（或）減毒活疫苗在妊娠期間為禁忌，因為理論上對胎兒有很大風險；④不經意在妊娠期間接種存活和（或）減毒活疫苗時，不應該因為致畸風險勸告其終止妊娠；⑤非妊娠女性接種存活和（或）減毒活疫苗，應勸告至少4周后準備妊娠；⑥滅活的病毒疫苗、細菌疫苗和類毒素在懷孕期應用是安全的。指南［30］還總結了妊娠期可用的疫苗及使用指征。

9 總 結

孕前規(guī)劃十分重要，但不一定能做到，因為一些妊娠是無法預料的。在接觸患者時，必須考慮患者的生育風險，因為個人情況在改變，新的變化能影響家族史。遺傳和先天性畸形一級預防的目標是減少圍產期發(fā)病率和死亡率，改善家庭健康。衛(wèi)生服務者應經常詢問生育年齡患者“您是否考慮懷孕或你是否會懷孕？”

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