IL-6和支氣管哮喘

彭經(jīng)緯 王敏

支氣管哮喘（bronchial asthma），簡稱哮喘，是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）及其細(xì)胞因子參與的慢性炎癥性疾病。最新的研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞在誘導(dǎo)氣道慢性炎癥方面發(fā)揮了重要作用。Th17細(xì)胞的分化、增殖與IL-6水平升高有關(guān)，IL-6可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化、增殖而參與炎性損傷過程，加重氣道炎癥反應(yīng)。

1 IL-6的生物學(xué)效應(yīng)

1.1 IL-6的來源、受體分布及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

IL-6 是由淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞激活后合成和分泌的，骨髓細(xì)胞和部分腫瘤細(xì)胞也可以產(chǎn)生。人IL-6分子由212個(gè)氨基酸殘基組成，包括28個(gè)氨基酸殘基的信號序列，成熟IL-6為184氨基酸殘基，分子量26kDa。IL-6分子由4個(gè)α螺旋和C端(175～181位氨基酸)受體結(jié)合點(diǎn)所組成，其中179位精氨酸殘基對于與受體的結(jié)合非常重要。分子中糖基對生物學(xué)活性功能并非必需，N端23個(gè)氨基酸殘基雖不直接與IL-6生物學(xué)活性有關(guān)，但對整個(gè)IL-6分子組成起穩(wěn)定作用。人IL-6氨基酸序列與小鼠IL-6有42%同源性，人的IL-6對小鼠某些細(xì)胞有刺激作用。IL-6與G-CSF和IFN-β有較高同源性，對骨髓造血細(xì)胞和髓樣白血病細(xì)胞的某些作用也有相似之處。IL-6受體IL-6R 由IL-6結(jié)合受體蛋白(IL-6 binding receptor protein)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(signal-transducing protein)gp130組成，習(xí)慣上稱前者為IL-6R。人IL-6R由468個(gè)氨基酸組成,切除N端19個(gè)氨基酸殘基后的成熟分子有449氨基酸，胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)分別為339、28和82個(gè)氨基酸,分子量為80kDa,6個(gè)N糖基化位點(diǎn)。胞膜外區(qū)由一個(gè)Ig樣區(qū)(C2，約100氨基酸)、2個(gè)Ⅲ型纖維結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)(各含100氨基酸)及1個(gè)細(xì)胞因子受體的同源區(qū)所組成，后者含4個(gè)保守的Cys和一個(gè)WSXWS結(jié)構(gòu)。單獨(dú)IL-6R與IL-6結(jié)合為低親和力。IL-6R主要表達(dá)于肝細(xì)胞，在幾種粒細(xì)胞中也有表達(dá)。gp130分子是分子量為130kD的糖蛋白，共有14個(gè)潛在N-糖基化位點(diǎn)，胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)分別有597、22和277個(gè)氨基酸。胞膜外區(qū)有1個(gè)IgC2區(qū)，6個(gè)Ⅲ型纖維結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu),其中第二個(gè)和第三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)之間有4個(gè)保守的Cys和WSXWS結(jié)構(gòu)的區(qū)域,形成1個(gè)細(xì)胞因子受體家族結(jié)構(gòu)特征的結(jié)構(gòu)域。IL-6與IL-6R結(jié)合后使IL-6R的構(gòu)象發(fā)生變化并迅速與兩個(gè)gp130分子結(jié)合，使之發(fā)生同二聚體化，導(dǎo)致細(xì)胞漿內(nèi)JAK激酶的活化，通過JAK-STAT信號傳遞系統(tǒng)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[1-2]。

1.2 IL-6的生物學(xué)作用

IL-6 是一個(gè)多活性的細(xì)胞因子，行使多種生物學(xué)功能。(1)刺激細(xì)胞生長:IL-6可促進(jìn)多種細(xì)胞的增殖，如B淋巴細(xì)胞雜交瘤、漿細(xì)胞瘤、EBV轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞、T細(xì)胞、PMA和IL-4刺激的胸腺細(xì)胞、造血干細(xì)胞、角朊細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞。(2)促進(jìn)細(xì)胞分化:如B細(xì)胞分化和Ig的分泌，CTL分化，協(xié)同IL-2增強(qiáng)CTL中穿孔素基因的表達(dá)，并增加T細(xì)胞IL-2產(chǎn)生和IL-2R表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和NK細(xì)胞分化。協(xié)同IL-3促進(jìn)干細(xì)胞分化和巨核細(xì)胞的成熟。明顯促進(jìn)小鼠骨髓移植后免疫功能的重建。(3)加速肝細(xì)胞急性期蛋白(acute phase protein)的合成。(4)抑制M1髓樣白血病細(xì)胞系的生長,促進(jìn)其成熟和分化；抑制黑素瘤、乳腺癌細(xì)胞生長。（5）調(diào)節(jié)Th1/Th2、Th17/Treg介導(dǎo)的免疫應(yīng)答平衡。IL-6可通過對巨噬細(xì)胞的抑制作用而抑制Th1、Treg細(xì)胞的分化，促進(jìn)Th2、Th17細(xì)胞的分化[3-4]。

2 IL-6與哮喘

現(xiàn)在對哮喘的研究發(fā)現(xiàn)，其免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制不僅與Th1/Th2細(xì)胞功能失衡密切相關(guān)，還與Th17細(xì)胞有著重要關(guān)系。Th17細(xì)胞是近年來哮喘免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究中的又一重要發(fā)現(xiàn)，它可以高水平分泌IL-17，故被命名為Th17細(xì)胞[3]，并被證實(shí)在誘導(dǎo)慢性炎癥方面發(fā)揮了重要作用。Th17細(xì)胞可以促進(jìn)支氣管纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的活化，使這些細(xì)胞高表達(dá)IL-6等因子，促使中性粒細(xì)胞在氣道局部浸潤增殖，加重氣道炎癥反應(yīng)[6]。研究發(fā)現(xiàn)[7]，外周血Th17細(xì)胞表達(dá)增高存在于中重度哮喘患者中，而在間歇輕度哮喘患者中沒有增加。而誘導(dǎo)Th17分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子是IL-6，這說明IL-6水平的升高在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。有研究顯示，支氣管哮喘患者IL-6等炎癥因子的水平與患者的癥狀及肺功能密切相關(guān)。哮喘急性發(fā)作期血清IL-6水平明顯升高,而且發(fā)作期IL-6水平明顯高于緩解期,IL-6降低與吸煙者對肺部感染的易感性有關(guān)。由于IL-6的血清水平隨著感染控制而降低,因而IL-6水平升高可作為支氣管哮喘急性發(fā)作的指標(biāo)之一[8-9]。輕-中度發(fā)作的哮喘患者誘導(dǎo)痰液IL-6水平也明顯升高[10]。

2.1 動物實(shí)驗(yàn) 下調(diào)呼吸道IL-6的表達(dá)，在治療哮喘動物的實(shí)驗(yàn)中取得了良好的效果。劉艷明等[11-12]研究表明，用布地奈德早期干預(yù)哮喘小鼠可以抑制其呼吸道IL-6的表達(dá)，這說明IL-6有加重氣道炎癥的作用。

2.2 臨床研究 除了動物實(shí)驗(yàn)之外，臨床研究也取得了一些成果。IL-6在調(diào)節(jié)免疫和炎性反應(yīng)中起重要作用,通過促進(jìn)Th17細(xì)胞而抑制Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞分化、增殖,維持效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞平衡。吸入丙酸氟替卡松能增加哮喘患兒外周血單個(gè)核細(xì)胞中CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞數(shù)量,其機(jī)制與降低血漿IL-6水平有關(guān)[13]。吸入糖皮質(zhì)激素是治療兒童支氣管哮喘的重要手段，其治療作用與下調(diào)血清中IL-6、IL-8和TNF-α水平有關(guān)。陳華佳等[14]研究表明，吸入糖皮質(zhì)激素治療3個(gè)月后哮喘患兒血清中IL-6、IL-8和TNF-α濃度與治療前比較下降（P值均〈0.05）；治療6個(gè)月和12個(gè)月后哮喘患兒血清中IL-6、IL-8和TNF-α濃度顯著低于治療前（P值均〈0.01）。國外研究發(fā)現(xiàn)[15]，一些呼吸道病毒可以通過其雙鏈RNA的復(fù)制，抑制Foxp3+Tcell/IL-10，從而誘導(dǎo)IL-6表達(dá)增加以促進(jìn)哮喘的發(fā)展。在嚴(yán)重的病毒性感染中，IL-6有可能成為阻礙哮喘進(jìn)一步發(fā)展的作用靶點(diǎn)。有人用壬基酚誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，通過Fas介導(dǎo)的途徑刺激支氣管上皮細(xì)胞分泌IL-6 and IL-8,兩者可起到協(xié)同作用促使支氣管平滑肌組織增生[16]。

3 結(jié)語

綜上所述，IL-6是一種對哮喘的發(fā)展有著重要影響的細(xì)胞因子,通過促進(jìn)Th17細(xì)胞分化與增殖，參與炎性損傷過程，并產(chǎn)生多方面的生物學(xué)作用。但目前IL-6在哮喘氣道炎性損傷過程中的具體作用仍需進(jìn)一步探討,其機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。

[1]Garbers C,Thaiss W,Jones GW,et al.Inhibition of classic signaling is a novel function of soluble GP130 which is controlled by the ratio of interleukin 6 and soluble interleukin 6 receptor[J].J Biol Chem,2011:10.

[2]Scheller J,Rose-John S.Interleukin-6 and its receptor:from bench to bedside[J].Med Microbiol Immunol,2006，195(4):173-183.

[3]Diehl S,Rincón M.The two faces of IL-6 on Th1/Th2 differentiation[J].Mol Immunol,2002，39(9):531-536.

[4]Kimura A,Kishimoto T.IL-6:regulator of Treg/Th17 balance[J].Eur J Immunol,2010，40(7):1830-1835.

[5]Park H,Li Z,Yang XO,et al.A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17[J].Nat Immunol.2005;6(11):1133-1141.

[6]Oboki k,ohno T,Saito H,et al.Th17 and allergy[J].Allergol Int，2008，57(2)：121-134.

[7]施宇衡，時(shí)國朝，萬歡英，等.支氣管哮喘患者外周血 Th17、CD4+CD25+Treg 細(xì)胞表達(dá)特征[J].中國免疫學(xué)雜志，2010，26(2):740-743.

[8]黃海彬,麥訓(xùn)良,葉小虹.吉蘭-巴雷綜合征患者神經(jīng)電生理、腦脊液免疫球蛋白與臨床關(guān)聯(lián)性研究[J].臨床神經(jīng)電生理學(xué)雜志,2006,15(6):341-344.

[9]Bellinghausen I,Knop J,Saloga J,et al.The role interleukin - 10in the regulation of allergic immune response[J].Int Arch Allergy Immunol,2001,126(2):97-101.

[10]ChattopadhyayAK,Kandler RH,Baxter PS,et al.Childhood Guillain-Barre syndrome: Electrodiagnosis and p rognosis[J].Clin N europhy 2 siol,2007,5(118):e167.

[11]劉艷明,農(nóng)光民,李樹全.支氣管哮喘小鼠呼吸道上皮細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3的表達(dá)及其在呼吸道重塑中的作用[J].實(shí)用兒科臨床雜志, 2010, 25 (4):242 - 245.

[12]劉艷明,農(nóng)光民,李樹全.布地奈德早期干預(yù)對哮喘小鼠呼吸道炎癥和白細(xì)胞介素-6/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路的影響[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2010，25(16):1222-1224.

[13]何云,劉恩梅,楊錫強(qiáng),等.吸入糖皮質(zhì)激素對哮喘兒童外周血Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及IL-2 、IL-6 的影響及其機(jī)制研究[J].現(xiàn)代免疫學(xué),2008,28(5):381-384.

[14]陳華佳，胡婷.長期吸入糖皮質(zhì)激素對支氣管哮喘患兒血清中IL-6，IL-8和TNF-α水平的影響[J].中南醫(yī)學(xué)，2008，4(4):485-487.

[15]Matsumoto K,Asai Y,Fukuyama S,et al.IL-6 Induced by Doublestranded RNA Augments Allergic Inflammation via Suppression of Foxp3+T cell/IL-10 axis[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2011:7.

[16]Kuo PL,Hsu YL, Tsai MJ,et al.Nonylphenol Induces Bronchial Epithelial Apoptosis via Fas-mediated Pathway and Stimulates Bronchial Epithelium to Secrete IL-6 and IL-8, causing Bronchial Smooth Muscle Proliferation and Migration[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol,2011，10：1742-1784.