蜈蚣毒性的研究概況

邱賽紅，邱 敏，丁雯雯

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)2009 級(jí)碩士研究生班，湖南 長(zhǎng)沙410208；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)2010 級(jí)碩士研究生班，湖南 長(zhǎng)沙410208）

蜈蚣為節(jié)肢動(dòng)物門唇足綱整形目蜈蚣科少棘巨蜈蚣或近緣動(dòng)物的蟲體。蜈蚣作為藥用始見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》。其功效為熄風(fēng)止痙，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛。蜈蚣的藥理作用廣泛，在治療癌癥、冠心病、腦血管病、肝炎、慢性腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病、坐骨神經(jīng)痛及多種皮膚病等方面均有較好的療效[1-2]。自古以來(lái)，蜈蚣一直被認(rèn)為是有毒之蟲。大凡收載蜈蚣的中藥書籍均記載蜈蚣有毒，藥典和教科書皆謂蜈蚣性辛溫，有毒，《神農(nóng)本草經(jīng)》將蜈蚣列為下品。如何最大限度地發(fā)揮其臨床功效，同時(shí)避免因使用不當(dāng)引起不良反應(yīng)，是中藥蜈蚣在臨床應(yīng)用中值得關(guān)注的問(wèn)題。本文對(duì)近年來(lái)有關(guān)蜈蚣毒性的研究資料進(jìn)行了整理，特別是從蜈蚣藥材與蜈蚣毒液的區(qū)別著手對(duì)抑制蜈蚣毒性的研究進(jìn)行了分析，為蜈蚣臨床安全使用提供參考。

1 蜈蚣藥材與蜈蚣毒液之區(qū)別

蜈蚣藥材是蜈蚣的干燥全體，蜈蚣毒液是蜈蚣頭部顎足毒腺分泌的液體。蜈蚣藥材不等同于蜈蚣毒液。蜈蚣的毒性主要存在于活體中，經(jīng)加工后的藥材蜈蚣毒活性較活體蜈蚣明顯降低，陳久藥材蜈蚣的毒活性又較新鮮藥材降低。對(duì)我國(guó)少棘蜈蚣毒液的毒性進(jìn)行測(cè)定結(jié)果表明，蜈蚣毒液的毒力屬于高毒范圍，兩者在藥理作用上也存在明顯差別。溶血活性比較顯示，蜈蚣的溶血活性物質(zhì)主要集中在毒液之中；經(jīng)干燥處理成藥材的蜈蚣，較活體蜈蚣的溶血活性大大降低，隨著藥材貯存時(shí)間的延長(zhǎng)，溶血活性又進(jìn)一步降低。蜈蚣毒液與干燥全蟲對(duì)血小板聚集的促進(jìn)作用也有很大的差異[3]。用電刺激方法取得的蜈蚣粗毒可觀察到有溶血活性，而剛?cè)∵^(guò)毒，立即被處死的蜈蚣蟲體水提取物達(dá)600 mg／mL，未表現(xiàn)出溶血活性。小鼠皮下注射蜈蚣干燥全蟲水煎提取物，對(duì)中樞的作用表現(xiàn)為抑制，并隨劑量增大而加重。而蜈蚣粗毒(毒顎分泌液) 對(duì)小鼠則表現(xiàn)為先興奮、驚厥而后呼吸麻痹[4]。

藥材蜈蚣口服的毒性很低。用其干粉進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)不能測(cè)出LD50。蜈蚣研粉口服的最大耐受量（MTD）為9.96 g／kg 生藥。服藥后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未有明顯行為異常，無(wú)動(dòng)物死亡[5]，此量相當(dāng)于推薦成人臨床用量的140 倍(按臨床生藥用量5 g／d、成人體質(zhì)量70 kg 計(jì)算)。以推薦臨床成人日用5 倍的劑量，給小鼠連續(xù)服用少棘蜈蚣1 個(gè)月，動(dòng)物體質(zhì)量、血色素、內(nèi)臟器官均無(wú)異常變化。此劑量相當(dāng)于50 kg體質(zhì)量的成人日用少棘蜈蚣量25～50 g （34.2～68.4條）[6]?？诜隍挤?0 g/kg(相當(dāng)于50 kg 人體臨床用量5 條蜈蚣的7～13 倍)，動(dòng)物服未出現(xiàn)死亡[7]。研究還證實(shí)，以相當(dāng)于成人日用25 條的劑量（超過(guò)推薦成人日用量劑量10 倍）給動(dòng)物用藥30 d，觀察骨髓細(xì)胞染色體與對(duì)照組無(wú)差異，由此認(rèn)為藥材蜈蚣無(wú)致突變作用[8]。

研究發(fā)現(xiàn)少棘蜈蚣可使小鼠懷孕率降低，致畸率升高，RBC 數(shù)減少，Hb 含量、RBC 壓積降低，凝血時(shí)間延長(zhǎng)，微血管口徑增大，開放數(shù)顯著增加[7]。此說(shuō)為蜈蚣屬妊娠禁忌藥的說(shuō)法提供了一定的依據(jù)。但也有試驗(yàn)證實(shí)，墨江蜈蚣和少棘蜈蚣蟲體0.5 g/mL 的懸浮液對(duì)小鼠的體質(zhì)量和血色素均無(wú)不良影響，與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異。小鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn)中長(zhǎng)期給藥量達(dá)203 mg 時(shí)(相當(dāng)于人體最大用量的5 倍以上)，染色體的畸變率與未給藥的對(duì)照相接近，亦未顯示出遺傳毒性[9]。

經(jīng)加工后的蜈蚣較活體蜈蚣毒性大大降低，原因可能是藥材蜈蚣經(jīng)過(guò)開水燙和干燥加工，鮮體中所含的毒蛋白酶(60 ℃失活)部分或全部失活，使毒性明顯降低；此外，口服后胃液中胃酸的水解，也有可能使毒性進(jìn)一步降低[10-11]。故有研究認(rèn)為，既往以蜈蚣有毒性而用藥量極低的認(rèn)識(shí)其實(shí)存在誤解[7]。

2 蜈蚣毒性的來(lái)源、主要毒性成分和中毒表現(xiàn)

研究證實(shí)，蜈蚣毒性主要來(lái)源于它第一顎足中的分泌物中。另外，其胸內(nèi)和尾部的基板中大量的腺體亦可能是產(chǎn)生毒性的一部分。

近年來(lái)的研究表明，蜈蚣的化學(xué)成分主要有脂肪酸、蛋白質(zhì)、氨基酸、酶和膽甾醇等[12-14]。少棘巨蜈蚣粗毒中有磷酸酶A、蛋白水解酶、乙酰膽堿酯酶、精氨酸酯酶、類凝血酶、α-淀粉酶、纖維素酶、透明質(zhì)酸酶、堿性磷酸酶和酸性磷酸酶等多種酶，還有羥肽酶、ATP 酶、核苷酸焦磷酸酶、氨基酸萘胺酶、精氨酸酯酶等[5]。蜈蚣的毒性成分主要是兩種類似蜂毒的物質(zhì)：即組織胺樣物質(zhì)和溶血蛋白質(zhì)[16-17]，能引起過(guò)敏性體克和心肌麻痹，并可抑制呼吸中樞。蜈蚣在捕捉食物或自衛(wèi)時(shí)，用鋒利的毒顎刺入捕獵對(duì)象的身體，分泌毒液使獵物麻痹，然后咬食。人體被蜈蚣咬傷后，會(huì)引起傷口周圍紅腫、疼痛等，并持續(xù)數(shù)小時(shí)，甚至可波及附近淋巴結(jié)腫大。蜈蚣咬傷的中毒癥狀包括：疼痛、燒灼感、癢、紅斑、充血、皮下出血、水腫、表皮壞死、脫皮。嚴(yán)重者有頭暈、惡心、嘔吐，甚至因劇痛而引起心率和呼吸不規(guī)則。蜈蚣每次咬人時(shí)排毒量很小，故一般不致于致人于命。目前尚無(wú)被咬后直接致死的報(bào)道。但有2 例被蜈蚣咬傷后誘發(fā)急性心肌梗死的報(bào)道[18-19]，均經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)。分析認(rèn)為，其原因可能是這些患者本身患有心臟疾患，被咬傷后因劇烈的疼痛刺激，對(duì)蜈蚣毒蛋白過(guò)敏及年齡偏大等因素，誘發(fā)了原發(fā)疾病等因素有關(guān)。

3 蜈蚣藥材所致不良反應(yīng)的臨床報(bào)道

蜈蚣藥材在藥典規(guī)定劑量下使用相對(duì)是安全的。常規(guī)服用蜈蚣引起不良反應(yīng)的臨床報(bào)道少見(jiàn)。由于蜈蚣藥材蟲體上仍一定程度存在有組織胺和溶血性蛋白質(zhì)等成分，這些可引起溶血作用及過(guò)敏反應(yīng)的毒性成分，可在臨床應(yīng)用中造成某些不良反應(yīng)。目前，這類不良反應(yīng)報(bào)道主要可引起過(guò)敏反應(yīng)，及造成肝或腎功能損傷的可能[20]。

3.1 過(guò)敏反應(yīng)

使用蜈蚣可能引起過(guò)敏反應(yīng)[21]。患者用藥后出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹等典型的組胺樣反應(yīng)表現(xiàn)，均在停止給藥后可恢復(fù)正常，犬被蜈蚣咬傷后甚至引起過(guò)敏性休克。

3.2 肝功能損傷

臨床報(bào)道，給患者常規(guī)用量服用蜈蚣散3 個(gè)月以上，或間斷服用長(zhǎng)達(dá)10 余年，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。因大劑量服用蜈蚣粉后致肝功能損傷報(bào)道共3例[23-24]。故臨床中應(yīng)注意，凡肝功能不全者，不宜以大劑量蜈蚣直接服用。

3.3 腎功能損傷

已有使用含蜈蚣的中藥復(fù)方后致腎功能損傷報(bào)道共3 例[25-26]，其中2 例最終因腎功能衰竭而死亡，1 例經(jīng)治療后恢復(fù)正常，原文未報(bào)告患者是否有腎臟病史。作者在對(duì)服用蜈蚣導(dǎo)致腎功能衰竭死亡的分析中認(rèn)為，蜈蚣中溶血蛋白質(zhì)的溶血作用可直接引起急性腎皮質(zhì)壞死，造成急性腎小管損傷，而所含組織胺樣物質(zhì)能使平滑肌痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張及通透性增加，同時(shí)還有致敏作用，共同加劇了對(duì)急性腎功能衰竭的促進(jìn)作用。

4 小結(jié)

蜈蚣作為常用的中藥，臨床應(yīng)用廣泛?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》 中，蜈蚣的成人日用量為煎服3～5 g，研末沖服0.6～1 g。目前的臨床應(yīng)用狀況顯示，按藥典規(guī)定的用量使用蜈蚣藥材是安全的。蜈蚣的毒性主要存在于活體中。蜈蚣咬傷后除了局部的癥狀及過(guò)敏反應(yīng)，還可能誘發(fā)心肌梗死。藥材蜈蚣加工后活體所含的毒性成分含量會(huì)大大降低，但由于毒性物質(zhì)仍然存在，蜈蚣服用不當(dāng)仍可引起不良反應(yīng)。服用藥材蜈蚣引起的不良反應(yīng)的臨床報(bào)道包括過(guò)敏反應(yīng)和肝、腎功能損害，這些均應(yīng)在臨床引起高度重視。值得注意的還有，蜈蚣本身所具有的溶血與纖溶活性，在相關(guān)病例中的應(yīng)用需要斟情考慮，以免造成凝血功能障礙。對(duì)生殖系統(tǒng)的毒性目前尚不能排除，當(dāng)屬妊娠禁忌。

我國(guó)的蜈蚣資源豐富，臨床應(yīng)用已有2 000 多年的歷史。尤其是近年來(lái)在抗腫瘤和心腦血管研究方面的新進(jìn)展，使蜈蚣有了更廣泛的應(yīng)用。但要注意臨床的合理使用，并注意服藥后的反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并處理，從而最大限度的發(fā)揮蜈蚣的臨床效應(yīng)，避免可能造成的不良反應(yīng)。

[1]周永芹，韓 莉.中藥蜈蚣的研究進(jìn)展[J].中藥材，2008，31（2）：315-319.

[2]譚復(fù)成.蜈蚣的藥理作用及應(yīng)用[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2006，22(13):2031.

[3]鄧 芬，方 虹，王克勤.中藥蜈蚣毒溶血活性試驗(yàn)[J].中藥材，1997，20(1):36-37.

[4]宋建徽，孟樣琴，王永利，等.蜈蚣提取物的中樞抑制作用及急性毒性[J].河北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1995，16(2)：91-92.

[5]陳曉蕾.蜈蚣膠囊、全蝎膠囊急性毒性實(shí)驗(yàn)[J].中藥材，2000，31(6):898.

[6]遲 程.羅天浩.蜈蚣毒性與用量的探討[J].中國(guó)中藥雜志，1990，15(6)：90.

[7]毛小平，陳子君，毛曉建，等.蜈蚣的部分藥理研究[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，22(3)：3.

[8]羅天浩，楊明珍，遲 程.云南墨江蜈蚣致突變?cè)囼?yàn)研究[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1994；17（1）：17-18.

[9]冉永祿，吳 剛，王金煥，等.墨江蜈蚣與少棘蜈蚣的比較研究-Ⅱ藥效和毒理.[J].動(dòng)物學(xué)研究，1996，17(1):79-83.

[10]韓雙紅.蜈蚣的研究進(jìn)展[J].天津藥學(xué)，2002，14(5)：13.

[11]劉 峰.蜈蚣的臨床應(yīng)用及其毒性研究[J].廣西中醫(yī)藥，1999，22(4)：52.

[12]梁 潔，黃華營(yíng).藥用蜈蚣的化學(xué)成分及藥理活性研究近況[J].廣西中醫(yī)藥，2005，28(4)：6-7.

[13]張保國(guó)，張大祿.動(dòng)物藥[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2003：875-894.

[14]肖培根.新編中藥志[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002：330.

[15]陶 勇.蜈蚣毒性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)生化藥物雜志，2000，1（2）：94-95.

[16]陳正平.蜈蚣臨床應(yīng)用舉偶[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2011，27(8)：551-552.

[17]張雙全，宋大祥.少棘蜈蚣毒液溶血肽的分離純化[J].動(dòng)物學(xué)報(bào)，2007，53(3)：519.

[18]周曉華.以被蜈蚣咬傷為主訴的急性心肌梗死1 例[J].廣東醫(yī)學(xué)，2005，26(1):133.

[19]鄧紅瓊，高 霞.蜈蚣咬傷致心肌梗死[J].臨床誤診誤治，2005，18(3):204-205.

[20]李玉琴.常見(jiàn)中藥不良反應(yīng)與治療[M].北京：中醫(yī)古籍出版社，2002：246.

[21]鐘衛(wèi)兵.犬被蜈蚣咬傷致過(guò)敏性休克的救治[J].中國(guó)獸醫(yī)雜志，2006，42(7):63.

[22]陶 紅.牽正蜈蚣散治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病328 例臨床體會(huì)[J].湖南中醫(yī)雜志，1990，6(1)：216.

[23]張志敏，孫學(xué)高.全蜈蚣致中毒性肝炎1 例[J].中國(guó)中醫(yī)急診，2003，12（1）93.

[24]伍玉元.蜈蚣致急性肝功能損害2 例[J].中國(guó)中藥雜志，1994，19(1)：50.

[25]呂保印，盤花珍.服用中藥蜈蚣致腎損害2 例[J].中華腎臟雜志，1992，8（3）：167.

[26]鄒永祥.口服蜈蚣粉致急性腎功能衰竭死亡1 例[J].中國(guó)中藥雜志，1998，23（2）：117.