幼兒急性早幼粒細(xì)胞白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐雙年，陳潔平，李慶容

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院血液病中心，重慶 400038)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute promyelocytic leukemia，APL)在全反式維甲酸和三氧化二砷引入后，從惡性程度最高的白血病轉(zhuǎn)變成為最有可能被治愈的亞型。但幼兒APL發(fā)病少見，并且文獻(xiàn)報(bào)道可能伴有更高幾率的高白細(xì)胞血癥、微顆粒的M3變異型和PML-RARα的bcr2和bcr3異構(gòu)型，采用成人的方案治療效果未知[1-2]。本文對我院收治的1例幼兒APL患者的診斷和治療，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)討論，報(bào)道如下：

1 病例簡介

患兒，男，4歲7個(gè)月，因“進(jìn)行性面色蒼白伴眼瞼水腫半月”于2001年10月25日入院?；純喊朐虑凹议L無意中發(fā)現(xiàn)面色較前蒼白，且晨起雙眼瞼浮腫，午后漸消退，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿常規(guī)兩次均正常，家長未予重視，此后患兒面色呈進(jìn)行性蒼白，兩眼瞼浮腫逐漸明顯，且午后不消退，精食欲逐漸轉(zhuǎn)差，但無發(fā)熱、咳嗽，全身皮膚未見瘀點(diǎn)瘀斑，無鼻出血及牙齦出血。血常規(guī)提示：白細(xì)胞6.3×109/L，紅細(xì)胞2.32×1012/L，血紅蛋白65 g/L，血小板42×109/L。骨髓穿刺圖片細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果提示：粒系增生，占66.5%，其中早幼粒細(xì)胞占39%，POX(+++)，診斷為APL。入院體格檢查：體溫37℃，呼吸 22次/min，脈搏 90次/min，體重19 kg，血壓97/127 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。生長發(fā)育良好，頸部可捫及淺表淋巴結(jié)3顆，雙側(cè)腹股溝可捫及淺表淋巴結(jié)8顆，均為黃豆大小，活動(dòng)度好，與周圍組織無粘連，無紅腫、壓痛及竇道，心肺腹陰性。神經(jīng)系統(tǒng)體征陰性。2001年10月27日首次誘導(dǎo)緩解治療采用ATRA單藥(10 mg，口服，3次/d，共30 d)，2001年11月29日復(fù)查骨髓提示：早幼粒細(xì)胞占1%，中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞比例增高，紅巨系增生，血常規(guī)提示：白細(xì)胞5.1×109/L，紅細(xì)胞3.15×1012/L，血紅蛋白99 g/L，血小板241×109/L，達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。2001年12月26日開始第一次鞏固治療，方案采用三尖杉酯堿(5 mg·m-2·d-1×9 d)+阿糖胞苷(17.5 mg·m-2·d-1×7 d)，方案中采用氨甲喋呤12 mg、阿糖胞苷25 mg、地塞米松4 mg三聯(lián)鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病1次，患兒出院時(shí)狀態(tài)良好，各項(xiàng)指標(biāo)正常。出院后家長自行決定服用中藥湯劑治療，未進(jìn)行任何化療，于2002年12月21日再次出現(xiàn)面色蒼白，且晨起雙眼瞼浮腫進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)發(fā)燒39℃以上。血常規(guī)提示：白細(xì)胞26.1×109/L，紅細(xì)胞2.78×1012/L，血紅蛋白 84 g/L，血小板59×109/L，復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)涂片提示：病態(tài)早幼粒細(xì)胞占80%，紅系、巨核系明顯受抑制。診斷APL復(fù)發(fā)明確，馬上給予柔紅霉素20 mg/d×3 d，阿糖胞苷100 mg/d×7 d聯(lián)合化療，同時(shí)予以保護(hù)心臟、水化、堿化尿液處理，復(fù)查骨髓未獲得緩解。于2003年1月28日起開始給予亞砷酸5 mg/d治療，共32 d，仍未獲得完全緩解，后出現(xiàn)顱內(nèi)出血，家屬放棄搶救。

2 討 論

幼兒APL采用規(guī)范化的治療可以獲得良好的治療效果，同時(shí)要增強(qiáng)其對治療的依從性，鼓勵(lì)其接受正規(guī)方案的治療，避免轉(zhuǎn)變成為復(fù)發(fā)難治型。

APL是急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)的一種獨(dú)特的亞型，屬于臨床急癥，在維甲酸和三氧化二砷引入后，該病已經(jīng)從最致命型轉(zhuǎn)變成為最有可能被治愈的類型。但幼兒急性早幼粒細(xì)胞白血病(Infant acute promyelocytic leukemia)發(fā)病罕見，并且可能伴有更高幾率的高白細(xì)胞血癥、微顆粒的M3變異型和PML-RARα的bcr2、bcr3異構(gòu)型，護(hù)理的技術(shù)難度大，治療相對比較棘手。

起初，兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病的發(fā)病率被認(rèn)為低于成人APL的發(fā)病率，約占所有AML的3%～9%，占所有AL的0%～2%。然而最近的研究提示，在拉丁美洲、歐洲和非洲等一些特定的地區(qū)，兒童的APL可以占到所有兒童AML的17%～58%[1-2]。

近年來國內(nèi)外多個(gè)研究報(bào)道了對兒童APL不同治療策略的研究結(jié)果，包括維甲酸、亞砷酸、減低劑量的蒽環(huán)類藥物等，也有研究對復(fù)發(fā)難治性的兒童APL進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植的嘗試。

de Botton等[3]在APL93臨床研究中采用隨機(jī)對照試驗(yàn)的方法比較了ATRA與化療同時(shí)應(yīng)用和ATRA與化療序貫應(yīng)用對31例兒童APL患者(其中6例年齡小于3歲)的誘導(dǎo)緩解效果。方案中ATRA的用量均為45 mg·m-2·d-1、直至緩解，最長不超過90 d，DNR的用量為60 mg·m-2·d-1×3 d，阿糖胞苷的用量200 mg·m-2·d-1×7 d；兩組治療方案的唯一區(qū)別在于同時(shí)給藥和序貫給藥[4]。結(jié)果顯示這兩組完全緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(CR率為97%)。在后期針對維持治療的研究中發(fā)現(xiàn)，不進(jìn)行維持治療、間斷ATRA維持治療或單純化療的維持治療均有很高的復(fù)發(fā)率，而ATRA聯(lián)合化療的維持治療患者無一例復(fù)發(fā)。5年總生存率達(dá)到90%，5年無事件生存率達(dá)到71%。在APL93研究中，兒童APL與成人APL的治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甚至根據(jù)白細(xì)胞數(shù)調(diào)整后的兒童APL患者長期生存率優(yōu)于成人APL。

Gregory等[5]于2009年報(bào)告針對53例兒童APL采用ATRA單藥或者柔紅霉素+阿糖胞苷的方案進(jìn)行誘導(dǎo)緩解，單藥ATRA的完全緩解率為81%，化療組的完全緩解率為65%，但分析顯示二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.22)。進(jìn)行了鞏固治療后符合條件的36例兒童APL患者被隨機(jī)分配到ATRA維持治療組或者觀察組。兩組的5年無時(shí)間生存率分別為(61±11)%和(15±9)%，存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0002)。

國內(nèi)研究者回顧性分析了65例兒童APL病例的治療情況，其中40例接受的是ATRA單藥治療，8例接受的是ATO單藥，另外15例接受的是ATRA+ATO的聯(lián)合治療，另外有2例接受的是阿糖胞苷的治療。ATRA單藥組的CR率為95%，ATO單藥組和聯(lián)合用藥組的總CR率為91.3%，接受阿糖胞苷治療的2例均死亡。所有病例中共有5例復(fù)發(fā)，這5例患者再次使用ATRA單藥或者聯(lián)合ATO后獲得完全緩解。但該報(bào)道缺少長期隨訪數(shù)據(jù)[6]。

也有國內(nèi)的研究者回顧性比較了醫(yī)院內(nèi)部方案(In-house protocol)與改良的PETHEMA LPA99方案對兒童APL的治療效果[7]。內(nèi)部方案包括：ATRA聯(lián)合DNR的誘導(dǎo)緩解、阿糖胞苷和米托蒽醌的鞏固治療，不進(jìn)行維持治療。改良的PETHEMALPA99方案包括：ATRA聯(lián)合米托蒽醌的誘導(dǎo)緩解、ATRA聯(lián)合單藥蒽環(huán)類藥物的鞏固治療和為期2年的6-MP和甲氨蝶呤的維持治療。治療結(jié)果顯示，內(nèi)部方案和改良的PETHEMA LPA99方案的3.5年無事件生存率分別為37.5%和79.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

除了ATRA和ATO由于其特殊的誘導(dǎo)分化和誘導(dǎo)凋亡作用受到廣泛關(guān)注以外，由于兒童對累積大劑量的蒽環(huán)類藥物的心臟毒性比較敏感，有研究探索了減低劑量的蒽環(huán)類藥物在兒童APL治療中的作用[8]。AML-BFM研究組的報(bào)告顯示，將蒽環(huán)類藥物的累積劑量按DNR控制在300 mg·m-2·d-1以內(nèi)，阿糖胞苷大劑量控制在27.9 g/m2內(nèi)，同時(shí)聯(lián)合ATRA的治療，總共納入81例患者，5年總生存率和5年無事件生存率分別為(89±4)%和(73±6)%，與使用較大的累積劑量的蒽環(huán)類藥物獲得了類似的結(jié)果。

盡管針對初治兒童APL的治療取得了明顯的效果，但對于復(fù)發(fā)的病例目前的最有方案尚不明確。Dvorak等[9]回顧性分析了32例接受造血干細(xì)胞移植的兒童APL病例，其中11例自體移植，21例異基因移植。自體移植相關(guān)死亡率為0%，復(fù)發(fā)率為27%，5年無病生存率和5年總生存率分別為73%和82%。異基因移植相關(guān)死亡率為19%，復(fù)發(fā)率為10%，5年無病生存率和5年總生存率分別為71%和76%。

盡管兒童(尤其是幼兒)APL發(fā)病罕見，醫(yī)療和護(hù)理難度大，但綜上的文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，無論是初治、還是復(fù)發(fā)的病例，只要治療方案選擇得當(dāng)，患兒能夠按方案接受正規(guī)治療，均能得到良好的救治并獲得長期生存。

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[5]Gregory J,Kim H,Alonzo T,et al.Treatment of children with acute promyelocytic leukemia：results of the first North American Intergroup trial INT0129[J].Pediatr Blood Cancer,2009,53：1005-1010.

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