老年呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的診治進(jìn)展

劉慶華 林殿杰

呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)仍然是ICU內(nèi)最為常見(jiàn)的院內(nèi)感染，其發(fā)生率約為10% ～30%。老年人具有吞咽與聲門動(dòng)作不協(xié)調(diào)、喉部反射減弱黏膜萎縮、纖毛運(yùn)動(dòng)減弱、咳嗽反射差、肺功能減退等基本病理生理改變，免疫功能較低，是VAP最為易感人群，發(fā)生率更高，在＞30%[1]。VAP 明顯延長(zhǎng)患者的住院日和機(jī)械通氣時(shí)間，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)，直接影響患者預(yù)后，死亡率波動(dòng)于20% ～50%，甚可高達(dá) 70%[2]。中國(guó)人口老齡化正在加速發(fā)展，密切關(guān)注老年人VAP的診治問(wèn)題已經(jīng)提到了議事日程。本文就老年人VAP的診治進(jìn)展問(wèn)題做一簡(jiǎn)要陳述。

1 診斷

大家較為公認(rèn)的VAP概念是指有創(chuàng)機(jī)械通氣患者，機(jī)械通氣48 h后或者停用機(jī)械通氣，拔出人工氣道導(dǎo)管48 h內(nèi)發(fā)生的新的肺實(shí)質(zhì)感染。VAP的診斷手段很多，但長(zhǎng)久以來(lái)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)一直存在很大爭(zhēng)議。診斷標(biāo)準(zhǔn)的不確定性也是關(guān)于VAP相關(guān)研究中發(fā)病率和死亡率差異較大的重要原因之一。目前常用的診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)如下。

1.1 臨床診斷 老年VAP臨床診斷同樣依賴于患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)以及血常規(guī)化驗(yàn)等。由于老年人自身的病理生理特點(diǎn)，并發(fā)VAP時(shí)，其臨床表現(xiàn)往往并不典型，缺乏發(fā)熱、寒戰(zhàn)等感染毒血癥狀，可能僅僅表現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)的改變，食欲降低、呼吸較促或者意識(shí)障礙等，肺部體征往往并不明顯。同時(shí)，老年人合并癥、并發(fā)癥較多，侵襲性技術(shù)使用受限;粒細(xì)胞減少、脫水等因素的存在也將使肺部浸潤(rùn)影像學(xué)出現(xiàn)延遲或者肺部炎癥的吸收延遲，老年人VAP臨床診斷的敏感性和特異性較青壯年群體會(huì)明顯降低。

傳統(tǒng)的VAP臨床疑診標(biāo)準(zhǔn)[3]:新出現(xiàn)的或進(jìn)展性的胸部X線浸潤(rùn)，且有下列≥3個(gè)指標(biāo)存在:直腸溫度 ＞38.0℃ 或 ＜35.5℃;血WBC＞10×109/L和(或)核左移或＜3×109/L;氣管吸出物革蘭染色每高倍鏡視野下 ＞10個(gè) WBC;氣管吸出物培養(yǎng)陽(yáng)性。VAP確診標(biāo)準(zhǔn):對(duì)臨床疑診病人可以進(jìn)行PSB和(或)BAL和(或)經(jīng)人工氣道無(wú)菌采樣標(biāo)本和(或)血培養(yǎng)/胸水培養(yǎng)檢查，如具有下列指標(biāo)之一，則VAP確診。支氣管肺泡灌洗液(BAL)培養(yǎng)陽(yáng)性(≥104cfu/L);保護(hù)毛刷(PSB)培養(yǎng)陽(yáng)性(≥103cfu/L);血培養(yǎng)陽(yáng)性并無(wú)其他原因可以解釋;胸水培養(yǎng)陽(yáng)性。由于上述VAP臨床特征并沒(méi)有特異性，肺部非感染性疾病同樣可以出現(xiàn)類似肺部感染的X線浸潤(rùn)影，因此，臨床診斷VAP的特異性和敏感性均較低，分別為69%和75%。目前我國(guó)尚沒(méi)有制定VAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

Pugin 等[4]綜合體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、氣管內(nèi)吸出物量和性狀、氧和狀況、胸部X線以及氣管內(nèi)吸出物培養(yǎng)結(jié)果，提出了臨床肺部感染評(píng)分(clinical pulmonary infection scor，CPIS)概念，最高評(píng)分為12分，并制定了VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)成為臨床上常用的VAP診斷手段之一。CPIS＞6分診斷VAP的敏感性和特異性分別為93% 和100%。系統(tǒng)綜述分析顯示[2]，CPIS 與 VAP病理診斷相比，其診斷的敏感性和特異性分別在72%～75%與42%～85%之間，與 BAL定量培養(yǎng)比較，其VAP診斷的敏感性和特異性分別為30%和80%。CPIS臨床使用相對(duì)簡(jiǎn)單易行，在臨床和當(dāng)前關(guān)于VAP的科學(xué)研究中被較為廣泛應(yīng)用。但是CPIS仍然需要觀察記錄較多的臨床指標(biāo)，仍迫切需要進(jìn)行以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究，以期發(fā)現(xiàn)敏感性和特異性更強(qiáng)的床旁判斷VAP指標(biāo)。

鑒于上述老年VAP臨床診斷的困惑，機(jī)械通氣老年患者需要更加提高警惕，加強(qiáng)床旁觀察，盡可能早發(fā)現(xiàn)VAP的發(fā)生，并及時(shí)給與充分恰當(dāng)?shù)闹委煟型纳苹颊哳A(yù)后。

1.2 實(shí)驗(yàn)室診斷

1.2.1 病原學(xué)診斷:由于老年人發(fā)生VAP時(shí)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)不典型或者延遲出現(xiàn)，同時(shí)，老年人口腔衛(wèi)生、咳嗽反射功能等相對(duì)較差，口咽部較青壯年有更為大量的菌群定植，更易發(fā)生口咽部定植菌群的微量反流誤吸和肺部感染，其病原微生物學(xué)診斷和獲取，對(duì)于明確VAP的發(fā)生和治療方案的制定顯得尤為重要。標(biāo)本的采集應(yīng)盡可能在使用或者更換新的抗生素之前進(jìn)行，臨床上獲取病原學(xué)診斷的方法很多，包括侵襲性采樣技術(shù)和非侵襲性采樣技術(shù)。老年人一般基礎(chǔ)狀況相對(duì)較差，在某些情況下，侵襲采樣技術(shù)使用可能受限，但仍應(yīng)盡可能積極慎重進(jìn)行。

支氣管鏡采樣標(biāo)本對(duì)老年VAP診斷的價(jià)值較大，BAL或者PSB可以獲得遠(yuǎn)端下呼吸道感染微生物，并盡可能減少上呼吸道分泌物或者定植菌的污染。BAL較PSB更易發(fā)生氣管支氣管定植菌污染，對(duì)VAP致病菌的診斷特異性較PSB為低。病原微生物定量培養(yǎng)有助于致病菌和定植菌的鑒別。氣管鏡獲取的病原微生物和VAP致病菌的相關(guān)性良好，BAL細(xì)菌定量培養(yǎng)≥104cfu/L，與感染肺組織培養(yǎng)的一致率達(dá)100%。

老年人進(jìn)行支氣管鏡檢查風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大，最近一項(xiàng)研究顯示[5]，不通過(guò)支氣管鏡盲視下進(jìn)行BAL，對(duì)VAP的病原學(xué)診斷亦有較好的價(jià)值，且操作相對(duì)簡(jiǎn)單，獲取樣本風(fēng)險(xiǎn)降低。經(jīng)支氣管鏡BAL和不通過(guò)支氣管鏡盲視下BAL對(duì)VAP致病菌診斷方面有較好的相關(guān)性。經(jīng)支氣管鏡BAL對(duì)VAP診斷的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為77.8% (CI:51.9～92.6)，71.8%(CI:24.1～94)，87.3% (CI:60.4～97.8)和55.5%(CI:17.4～82.6)，對(duì)于非支氣管鏡BAL診斷 VAP的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值則分別為83.3%(CI:57.7～95.6)，71.43%(CI:24.1 ～94)，88.2%(CI:62.3～97.4)和62.5%(CI:20.2～88.2)，而氣管內(nèi)吸出物培養(yǎng)與BAL(經(jīng)支氣管鏡或者非氣管鏡檢查)培養(yǎng)的一致率相對(duì)較低。另外一項(xiàng)大型多中心研究[6]，結(jié)果同樣表明了參照經(jīng)支氣管鏡或者非支氣管鏡下盲視下BAL培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行VAP治療，二者間患者預(yù)后并無(wú)差別。盲視下BAL獲取病原學(xué)診斷，風(fēng)險(xiǎn)較小，操作簡(jiǎn)單，理論上對(duì)老年VAP有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得進(jìn)一步探討。

VAP患者血培養(yǎng)陽(yáng)性率在8%～20%，敏感性 ＜26%。 ＞60%血培養(yǎng)陽(yáng)性患者，病原體源于肺外，而且亦有一部分沒(méi)有發(fā)生VAP的患者出現(xiàn)血培養(yǎng)陽(yáng)性[2]。因此，血培養(yǎng)對(duì)老年VAP的診斷價(jià)值非常有限。

常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果需要等待2～3 d時(shí)間，對(duì)標(biāo)本涂片進(jìn)行炎性細(xì)胞計(jì)數(shù)和革蘭染色，可以縮短病原體診斷時(shí)間，有助于老年VAP的早期診斷。涂片中炎性細(xì)胞＞2%對(duì)于VAP診斷的敏感性和特異性均＞70%，先期抗生素使用和銅綠假單胞感染，會(huì)影響VAP患者標(biāo)本涂片中炎性細(xì)胞數(shù)量，使得VAP診斷敏感性降低。革蘭染色對(duì)于VAP革蘭陽(yáng)性菌感染的診斷價(jià)值高于革蘭陰性菌，有助于指導(dǎo)抗生素使用，同樣亦受先期抗生素應(yīng)用和致病微生物影響[5]。

1.2.2 感染生物標(biāo)記物診斷:近年來(lái)VAP生物標(biāo)記物研究較多，由于其無(wú)創(chuàng)性，操作風(fēng)險(xiǎn)低，適合應(yīng)用于老年 VAP診斷。C反應(yīng)蛋白(CRP)，降鈣素原(PCT)和可溶性觸發(fā)受體(sTREM)是目前研究較多、被認(rèn)為較有應(yīng)用前景的生物標(biāo)記物，而彈性纖維(elastin fiber，E)和內(nèi)毒素濃度測(cè)定對(duì)VAP診斷價(jià)值較為有限。目前關(guān)于這方面的研究仍存在一定爭(zhēng)議，尚需進(jìn)行更深入的探討，以提高VAP診斷的準(zhǔn)確性。

2 治療

老年VAP治療原則上重視綜合治療和針對(duì)感染病原體的目標(biāo)治療，密切觀察，減少耐藥。

2.1 抗生素治療 老年VAP治療仍然遵循指南推薦的院內(nèi)感染的治療原則，早期、及時(shí)、足量的廣譜抗菌治療是關(guān)鍵，不正確的抗菌治療會(huì)明顯延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，影響預(yù)后。但針對(duì)這一特殊群體，又有其自身特點(diǎn)。老年人發(fā)生VAP時(shí)病情多較嚴(yán)重，多宜采用“重錘猛擊”降階梯治療策略，抗生素治療宜早，早期(＜4 h)合理的抗感染治療可以降低病死率?？股乇M可能優(yōu)先選擇殺菌劑，調(diào)整合適的治療劑量，盡快進(jìn)行相關(guān)檢查以盡可能早地獲得VAP感染病原體，繼之給予目標(biāo)治療，減少藥物不良反應(yīng)和細(xì)菌耐藥發(fā)生。

在病原體未獲得之前進(jìn)行合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療非常重要。多數(shù)情況下老年VAP非單一病原體感染，以革蘭陰性菌為主，容易合并厭氧菌感染。VAP病原體與發(fā)生時(shí)間有關(guān)，隨著機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)，革蘭陰性菌感染比例增加，耐藥菌發(fā)生率也相應(yīng)增加。是否具有耐多藥菌(MDR)感染危險(xiǎn)因素是經(jīng)驗(yàn)性抗生素選擇必須要考慮的問(wèn)題，對(duì)于早發(fā)性VAP(機(jī)械通氣時(shí)間≤5 d發(fā)生的VAP)或者不合并MDR危險(xiǎn)因素患者，可以考慮3代或4代頭孢菌素、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸、氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星)或者厄他培南等，氟喹諾酮類藥物劑量要適當(dāng)，謹(jǐn)防發(fā)生不良反應(yīng)。對(duì)于晚發(fā)性VAP(機(jī)械通氣時(shí)間 ＞5d)或存在MDR危險(xiǎn)因素的老年VAP患者，需要考慮選擇抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類抗生素(如頭孢吡肟、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南或哌拉西林/他唑巴坦等)聯(lián)合具有抗假單胞菌的氟喹諾酮類藥物(如環(huán)丙沙星和左氧氟沙星等)，如果合并MRSA感染危險(xiǎn)因素，同時(shí)需要考慮給予利奈唑胺或者糖肽類藥物。由于老年VAP感染病原體較為復(fù)雜，應(yīng)盡快取得病原學(xué)的精確診斷，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療48～72 h后必須進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，參照臨床治療反應(yīng)和細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，進(jìn)一步調(diào)整治療方案[7-8]。

值得一提的是，老年人各組織器官呈退行性改變，對(duì)藥物耐受性相對(duì)較差，肝腎功能降低，藥物代謝和清除減慢，尤其腎功能隨年齡增加進(jìn)行性衰退，臨床上使用抗生素時(shí)要密切監(jiān)測(cè)腎功能，尤其腎毒性較大藥物如氨基糖苷類、糖肽類等，必要時(shí)需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，依據(jù)腎功能狀況或腎小球?yàn)V過(guò)率調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時(shí)間等。另外，老年人合并癥較多，諸如糖尿病、心功能不全、慢性胃炎等，一部分降糖藥、制酸劑、利尿劑等可能影響抗生素代謝，甚至增加毒副作用，在抗感染治療過(guò)程中需要注意藥物之間的相互影響。

關(guān)于VAP抗生素療程問(wèn)題，當(dāng)前的研究較多。大家較為認(rèn)可的意見(jiàn)[9]，對(duì)不存在銅綠假單胞菌感染大多數(shù)患者，常規(guī)5～8 d療程患者就會(huì)顯示很好療效，研究認(rèn)為，延長(zhǎng)抗生素治療時(shí)間，并不能帶來(lái)更多的臨床受益，反而增加細(xì)菌耐藥發(fā)生。對(duì)于存在非發(fā)酵革蘭陰性菌感染者，需要適當(dāng)延長(zhǎng)至14 d，過(guò)早停藥會(huì)導(dǎo)致肺部感染復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)增加。對(duì)于老年VAP，由于患者機(jī)體免疫基礎(chǔ)相對(duì)較差，療程可以酌情延長(zhǎng)。

然而遺憾的是，最近一項(xiàng)評(píng)價(jià)41項(xiàng)試驗(yàn)研究7000例患者不同VAP治療方案的meta分析顯示[10]，任何一種抗生素治療策略都未能夠降低VAP病死率，亦未見(jiàn)到抗生素聯(lián)合治療方案優(yōu)于單一用藥的研究證據(jù)，任何一種抗生素治療策略都面臨著37%的失敗率。

當(dāng)患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)時(shí)，需要考慮以下幾種情況:診斷不正確;抗菌藥物選擇不恰當(dāng);或者存在其他合并癥或并發(fā)癥，沒(méi)有給予相應(yīng)治療。

2.2 非抗生素治療 老年VAP要重視非抗生素治療，包括免疫調(diào)節(jié)治療、對(duì)癥支持治療等，補(bǔ)充血容量、維持水、電解質(zhì)酸堿平衡，給予充分的高熱量、高蛋白、高維生素飲食、酌情給予靜脈滴注白蛋白、血漿、氨基酸或高營(yíng)養(yǎng)液等。

老年人機(jī)體固有免疫功能降低，氣管插管機(jī)械通氣對(duì)氣道黏膜免疫屏障的直接損傷，暫時(shí)性加重了患者免疫功能的降低，機(jī)體固有免疫低下較這種暫時(shí)性免疫功能降低在VAP發(fā)病中更有意義，危重患者更易發(fā)生VAP也支持這一觀點(diǎn)。改善患者老年VAP機(jī)體固有免疫功能狀態(tài)，有助于VAP康復(fù)。有資料證實(shí)，伴有HLA-DR低表達(dá)機(jī)械通氣患者吸入 γ-干擾素可以降低VAP發(fā)病率，吸入和靜脈給予γ-干擾素可以有效地增加HLA-DR的表達(dá)，利于清除膿毒血癥[11]。粒細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子已經(jīng)被用來(lái)逆轉(zhuǎn)免疫反應(yīng)受損，同樣有利于感染臨床控制，有人利用克拉霉素的免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)行VAP治療的研究觀察，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)克拉霉素可以促進(jìn)VAP康復(fù)，減少機(jī)械通氣時(shí)間[12]。

2.3 合并癥、并發(fā)癥和基礎(chǔ)疾病治療 老年VAP治療全程中，需要同時(shí)治療患者合并癥、并發(fā)癥以及基礎(chǔ)疾病，盡可能避免和解決VAP發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素，促進(jìn)疾病康復(fù)。

3 小結(jié)

老年人VAP臨床診斷和治療限制性因素較多，診斷策略制定應(yīng)盡可能降低并發(fā)癥和診療操作風(fēng)險(xiǎn)，提高診斷的正確性和早期性。臨床診斷指標(biāo)不夠敏感，特異性不強(qiáng)，臨床上需要嚴(yán)密觀察，提高警惕。病原學(xué)診斷尤其重要，有助于治療方案制定，影響患者預(yù)后。治療方面，強(qiáng)調(diào)針對(duì)病原體的靶向治療和綜合治療，包括抗生素和非抗生素治療以及合并癥、并發(fā)癥、基礎(chǔ)疾病的聯(lián)合治療等，密切觀察各臟器功能，注意藥物之間的相互影響，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，改善老年VAP預(yù)后。

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