周 超，湯禮軍

重癥急性胰腺炎相關(guān)性腎損傷的發(fā)病機(jī)制及早期檢測(cè)診斷研究進(jìn)展

周 超，湯禮軍

胰腺炎;腎;創(chuàng)傷和損傷;生物學(xué)標(biāo)記

重癥急性胰腺炎(severe acute panreatitis，SAP)是臨床常見(jiàn)的急腹癥之一，其病情發(fā)展極快且兇險(xiǎn)，多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)和全身性炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是其常見(jiàn)的并發(fā)癥，病死率高［1-3］。腎功能損害的發(fā)病率為14% ～43%，一旦發(fā)展至急性腎衰竭(ARF)其病死率可達(dá)80%［4］。急性胰腺炎的嚴(yán)重程度和腎臟損害的程度與發(fā)病率呈正相關(guān)［5］?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)在SAP相關(guān)性腎損傷發(fā)病機(jī)制和早期檢測(cè)診斷方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

SAP相關(guān)性腎損傷的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為有效循環(huán)血量不足、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常是其主要原因。近年來(lái)研究表明，胰源性毒素和免疫應(yīng)激引起急性腎小管上皮細(xì)胞損傷，從而引起腎小管細(xì)胞凋亡，是導(dǎo)致SAP相關(guān)性腎損傷的重要因素。此外，腹腔間隔室綜合征、細(xì)胞因子、炎性遞質(zhì)、胰腺炎相關(guān)性腹水、內(nèi)毒素和腸道細(xì)菌移位、電解質(zhì)紊亂、酸堿代謝失衡等在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色［6］。

1.1 有效循環(huán)血容量不足、血流動(dòng)力學(xué)改變 SAP時(shí)低血壓是造成腎損傷的主要原因:SAP時(shí)通過(guò)激活腎素－血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)，造成血流動(dòng)力學(xué)障礙，此外胰源性毒素、氧自由基作用也是重要原因:①胰源性腎毒性的作用。SAP時(shí)大量胰消化酶原被異常激活，包括脂肪酶、磷脂酶、胰蛋白酶和彈力蛋白酶等，可損傷腎血管壁，炎性滲液和組織液進(jìn)入第三間隙，使有效循環(huán)血量不足，腎血流量進(jìn)一步減少。②RAS激活。SAP時(shí)體內(nèi)胰蛋白酶大量激活，這些物質(zhì)可激活RAS，造成腎內(nèi)血管收縮，加重腎臟血運(yùn)障礙，引起腎損傷［7］。③缺血－再灌注損傷。有效循環(huán)血量不足引起腎臟缺血－再灌注損傷，導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生大量氧自由基，氧自由基可顯著激活磷脂酶A2(PLA2)等，加重腎損傷。④微循環(huán)障礙(MCD)。腎臟缺血－再灌注損傷引起的腎臟MCD在急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［8］。

1.2 炎性遞質(zhì)、細(xì)胞因子 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是SAP最早出現(xiàn)的重要的細(xì)胞因子，在SAP發(fā)展過(guò)程中起核心作用。通過(guò)作用于多種細(xì)胞，促進(jìn)其他細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)如白介素-1β(IL-1β)、IL-6、血小板活化因子、內(nèi)皮素-1(ET-1)和白三烯等的產(chǎn)生，激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)，引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致多臟器功能障礙;有研究證實(shí)，TNF-α還可以促進(jìn)ET-1的合成，引起血栓形成加重腎缺血，導(dǎo)致腎損傷［9］。SAP 時(shí)白細(xì)胞過(guò)度激活，誘導(dǎo) IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-18 等促炎因子增多，使凝血活性增加，毛細(xì)血管通透性增加;同時(shí)促進(jìn)NO和氧自由基等釋放，加重腎損傷。NF-κB是參與炎性分子表達(dá)調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子。SAP時(shí)NF-κB活化增加，并具有時(shí)間依賴(lài)性。NF-κB的活化可促進(jìn)IL-1、IL-6、TNF-α 等的轉(zhuǎn)錄，而 IL-1、TNF-α 又激活 NF-κB，使炎性反應(yīng)放大。最后高水平的TNF-α誘導(dǎo)腎細(xì)胞過(guò)度凋亡，導(dǎo)致腎損傷。

此外，PLA2也通過(guò)炎性因子機(jī)制導(dǎo)致腎小管損傷;血小板活化因子(PAF)可促進(jìn)血小板聚集、活化，引發(fā)炎性介質(zhì);中性粒細(xì)胞活化，移行和產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子可導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，造成腎損傷;血栓素A2(TXA2)和前列環(huán)素(PGI2)的平衡被破壞，加重血小板聚集、導(dǎo)致血栓形成，加重腎臟缺血缺氧［10］。

1.3 胰腺炎相關(guān)性腹水(PAAF)SAP時(shí)腹腔滲出液含有大量炎性因子、毒素、活化物質(zhì)等，這些有毒物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，對(duì)全身臟器有很大毒性。研究發(fā)現(xiàn)，PAAF可以導(dǎo)致培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞凋亡且具有劑量和時(shí)間依賴(lài)性。研究發(fā)現(xiàn)SAP時(shí)血清和腹水中TNF-α升高和腎細(xì)胞過(guò)度表達(dá)TNF-α與培養(yǎng)的正常腎細(xì)胞的凋亡有關(guān)［11］。

1.4 腎小管細(xì)胞凋亡 Xiping等［12］研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α通過(guò)Fas/Fasl系統(tǒng)或?qū)⑿盘?hào)傳遞至Caspase家族而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在腎損害時(shí)TNF-α能促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)，進(jìn)而啟動(dòng)啟動(dòng)子區(qū)域NF-κB和AP-1結(jié)合而引起腎細(xì)胞的凋亡。

1.5 急性腹腔間隔室綜合征(ACS)SAP時(shí)大量炎性滲液和組織液進(jìn)入腹腔和腹膜后間隙。全身炎性反應(yīng)導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，腹腔內(nèi)臟水腫，特別是腸黏膜屏障受損，腸道功能下降，腸腔積氣，使腹內(nèi)壓升高，形成SAP時(shí)的ACS。腹腔內(nèi)高壓可影響腎臟血運(yùn)加重腎損傷［13］。

1.6 腸道細(xì)菌移位 在SAP時(shí)腸黏膜屏障受損，細(xì)菌發(fā)生移位，導(dǎo)致胰腺繼發(fā)感染。臨床研究發(fā)現(xiàn)，SAP病情惡化及腎臟等多器官功能損傷與細(xì)菌及其釋放的內(nèi)毒素均有重要關(guān)系［14］。

1.7 氧自由基的作用 氧自由基在引起脂質(zhì)氧化的同時(shí)，可引起黏膜通透性增加，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活性，誘發(fā)氧自由基進(jìn)一步增加，引起一系列氧化反應(yīng)。氧自由基通過(guò)使細(xì)胞和細(xì)胞器質(zhì)膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)直接損傷細(xì)胞。有研究通過(guò)同步測(cè)定SAP時(shí)腎組織的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物——丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的水平及血漿MDA的水平，發(fā)現(xiàn)SAP病程越長(zhǎng)，病變程度越重，腎組織SOD水平越低，而MDA水平則越高，腎損害的程度也越重［15］。提示氧自由基及其引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)參與了SAP時(shí)腎損害的全過(guò)程。

1.8 其他 SAP時(shí)由于炎性反應(yīng)和休克導(dǎo)致水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂;腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，使尿酸排出減少，引起高尿酸血癥，以及腎小球內(nèi)膜細(xì)胞下免疫復(fù)合物的存在;胰腺及其周?chē)仔圆∽兝奂芭彽哪I臟等機(jī)制都在SAP相關(guān)性腎損傷中有重要的作用。

2 早期檢測(cè)診斷

傳統(tǒng)診斷急性腎損傷的尿液標(biāo)記物(管型和Na+的排泄率)和血液標(biāo)記物(血肌酐和尿素氮)敏感性和特異性均不理想。由于技術(shù)方法的革新，目前發(fā)現(xiàn)了一些新的檢測(cè)指標(biāo)，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)和半胱氨酸蛋白酶抑制物C(Cystatin C，Cys-C)等;尿液中的指標(biāo)如腎損傷分子-1(kidney injury molecule，KIM-1)、IL-18和鈉氫交換體-3(Na+/H+exchanger isoform 3，NHE-3)。

2.1 NGAL 一般情況下NGAL低水平表達(dá)于人的腎臟、肺臟、胃和結(jié)腸。在疾病過(guò)程中，當(dāng)上皮細(xì)胞受損時(shí)NGAL被誘導(dǎo)大量表達(dá)。急性腎損傷后NGAL很快就可以在血液和尿液中檢測(cè)到。NGAL用于診斷AKI有很高的敏感性和特異性。研究顯示，在635例急診病人中，單次測(cè)定尿NGAL，診斷急性腎損傷的敏感性為90%，特異性為99%［16］。尿NGAL是急性腎損傷嚴(yán)重性的一個(gè)早期預(yù)測(cè)指標(biāo)［17］。

2.2 Cys-C Cys-C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)后，由近曲小管完全重吸收且不被分泌［18］。Herget Rosemhal等［19］研究顯示，在重癥患者中Cys-C水平升高較血肌酐提前1～2 d。

2.3 KIM-1 KIM-1是一種跨膜蛋白質(zhì)，在急性腎小管壞死的腎活檢樣本中發(fā)現(xiàn)在近曲小管細(xì)胞中KIM-1高度表達(dá)。KIM-1是一個(gè)反映腎臟損傷的敏感指標(biāo)，其出現(xiàn)早于管型及其他傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物，如血肌酐、血尿素氮、尿N-乙酰-D氨基葡萄糖苷酶、尿糖、尿蛋白等。對(duì)急性腎小管壞死(acute tubule necrosis，ATN)的患者進(jìn)行尿 KIM-1檢測(cè)發(fā)現(xiàn)尿KIM-1可在鏡下發(fā)現(xiàn)任何管型之前被檢出，且可持續(xù)到恢復(fù)階段［20］。

2.4 IL-18 IL-18是一個(gè)前炎性分子，在缺血造成的急性腎損傷動(dòng)物模型尿液中容易被檢出。Parikh等［21］發(fā)現(xiàn)尿IL-18是AKI的一個(gè)早期診斷標(biāo)志物且是病死率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指征。在對(duì)接受心臟手術(shù)患者的另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在心肺分流(CPB)術(shù)后6 h尿IL-18水平增加，峰值在12 h;而應(yīng)用血肌酐標(biāo)準(zhǔn)，2 d后才可診斷急性腎損傷［22］。

2.5 NHE-3 NHE-3主要在腎小管表達(dá)，占近曲小管重吸收鈉離子和碳酸氫鹽的 60% ～70%［23］。Muller等［24］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，NHE參與腎移植術(shù)后腎功能的恢復(fù)過(guò)程，參與細(xì)胞內(nèi)pH值的恢復(fù)、急性再灌注性炎癥的發(fā)生，以及腎小管上皮細(xì)胞的增殖和修復(fù)過(guò)程。在缺血和毒性造成的急性腎損傷患者的尿液中NHE-3蛋白的水平升高，可以作為嚴(yán)重腎小管損傷的一個(gè)特異性標(biāo)記物。

3 結(jié)語(yǔ)

總之，SAP相關(guān)性腎損傷的病因眾多，通過(guò)對(duì)其機(jī)制的研究，可以讓我們對(duì)其有更深入的認(rèn)識(shí)，并在臨床工作中盡早采取防治措施。SAP相關(guān)性腎損傷診斷和治療的關(guān)鍵在于早檢測(cè)、早發(fā)現(xiàn)。最近的研究已經(jīng)提出許多生物標(biāo)志物用于急性腎損傷的早期檢測(cè)診斷，所有生物標(biāo)志物中NGAL是最有希望的，它同其他新的生物標(biāo)志物(如Cys-C、KIM-1、IL-18)等聯(lián)合使用，可以早期診斷急性腎損傷，并可提供損傷程度和損傷時(shí)間的信息，并幫助預(yù)測(cè)臨床后果和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。相信對(duì)于SAP相關(guān)性腎損傷機(jī)制的進(jìn)一步研究和新的生物標(biāo)志物的檢測(cè)應(yīng)用，必將提高其臨床診斷和防治水平。

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2012-06-08 修回時(shí)間:2012-06-27)

610051成都，成都市第六人民醫(yī)院肝膽外科(周超);610083成都，成都軍區(qū)總醫(yī)院全軍普通外科中心(湯禮軍)