王厚斌

我國(guó)的癌癥發(fā)病率在過(guò)去30年增長(zhǎng)了80％，癌癥已成為我國(guó)因疾病死亡的第一大死因。

癌癥的發(fā)生是多因素的，主要有內(nèi)在因素和物理化學(xué)生物因素。內(nèi)在因素：神經(jīng)與精神因素、內(nèi)分泌因素、遺傳因素和肌體的自然防御機(jī)制；物理因素(X射線等)，化學(xué)因素(腌制食品中的亞硝酸鈉)，生物因素(寄生蟲(chóng)與病毒)。但癌癥的發(fā)病機(jī)制都是基因功能紊亂造成的。

對(duì)癌癥的理論研究有助于我們認(rèn)識(shí)癌癥發(fā)病的原因、過(guò)程，從而找到相關(guān)診斷、治療方法和預(yù)防對(duì)策。本文講述幾位杰出的華人科學(xué)家正在進(jìn)行的攻克癌癥的故事。

王曉東院士：細(xì)胞線粒體死亡途徑的發(fā)現(xiàn)者

凋亡(apoptosis)，在希臘文中是描述樹(shù)葉從枝頭掉落的狀態(tài)。比如蝌蚪蛻變?yōu)榍嗤軙r(shí)，尾巴的自然消失就是不必要細(xì)胞的凋亡現(xiàn)象，也就是所謂的細(xì)胞自殺。

大多數(shù)細(xì)胞在達(dá)到一定的壽命后會(huì)自然死亡，取而代之的是新細(xì)胞的生成，此種新陳代謝反復(fù)進(jìn)行。細(xì)胞凋亡是肌體在一定的生理、病理?xiàng)l件下為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，通過(guò)基因控制而使細(xì)胞主動(dòng)有序的死亡的方式，是細(xì)胞為了更好地適應(yīng)環(huán)境的死亡過(guò)程。通過(guò)這個(gè)過(guò)程，肌體能清除衰老及異常細(xì)胞，并在維持很多細(xì)胞功能方面有重要作用。

自1972年Kerr提出細(xì)胞凋亡這一概念后，細(xì)胞凋亡從20世紀(jì)80年代末期開(kāi)始成為腫瘤病因?qū)W、病理學(xué)研究熱點(diǎn)。人們逐漸認(rèn)識(shí)到，癌癥的發(fā)生可能與細(xì)胞生長(zhǎng)與死亡的速度平衡失調(diào)有關(guān)；失調(diào)的程度可決定癌癥是否發(fā)生，也可決定癌癥發(fā)展的速率。正常的肌體可通過(guò)細(xì)胞自殺機(jī)制(凋亡)清除體內(nèi)由于老化、受損而基因組極不穩(wěn)定、易于癌變的細(xì)胞，也可清除那些有癌前病變、基因發(fā)生改變的細(xì)胞。當(dāng)上述細(xì)胞不能通過(guò)細(xì)胞凋亡機(jī)制予以清除時(shí)，便可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

1991年～1995年，王曉東在美國(guó)得州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心從事博士后研究，師從諾貝爾獎(jiǎng)獲得者古德溫教授(Joseph L.Goldstein)和布朗(Michael S.Brown)教授，從事膽固醇代謝方面的研究，他找到了與細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白酶CPP32。4年博士后工作結(jié)束后，王曉東從助理教授做起，開(kāi)始組建自己的實(shí)驗(yàn)室，并正式進(jìn)入細(xì)胞死亡相關(guān)研究領(lǐng)域，隨后取得了一系列震驚國(guó)際學(xué)術(shù)界的研究成果。

1996年，他發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素C參與了細(xì)胞凋亡，而細(xì)胞色素C位于線粒體上，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了線粒體凋亡途徑。變異發(fā)生的癌細(xì)胞就是因?yàn)殛P(guān)閉了細(xì)胞內(nèi)線粒體的這一調(diào)控功能，所以才躲過(guò)這一調(diào)控機(jī)制，不會(huì)自我毀滅。他帶領(lǐng)課題組闡明了參與線粒體通路里更多的成員，有的顯示了強(qiáng)大的抗癌活性。

王曉東因其一系列杰出貢獻(xiàn)，成為改革開(kāi)放以來(lái)中國(guó)大陸20多萬(wàn)留美人員中當(dāng)選美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士的第A，同時(shí)，他以41歲的“低齡”，成為目前美國(guó)國(guó)家科學(xué)院中最年輕的院士。2003年他擔(dān)任北京生命科學(xué)研究所的所長(zhǎng)，每年都回國(guó)在北大和清華等高校教書(shū)，還積極和國(guó)內(nèi)的科研人員合作，努力提高我國(guó)在生命科學(xué)領(lǐng)域的研究水平。王曉東院士已成為中國(guó)生物學(xué)研究實(shí)力的象征，作為“干人計(jì)劃”入選專家，從2010年開(kāi)始全職回國(guó)工作。

細(xì)胞凋亡的線粒體途徑是生物學(xué)界闡明的最明確的信號(hào)通路之一，王曉東利用經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)技術(shù)發(fā)現(xiàn)并梳理了這一通路。越來(lái)越多的科學(xué)家認(rèn)識(shí)到細(xì)胞凋亡在生命發(fā)育和疾病發(fā)生過(guò)程中的重要性，隨著對(duì)這個(gè)現(xiàn)象研究的深入，更加有利于人們對(duì)生命本質(zhì)的認(rèn)識(shí)，同時(shí)為人類戰(zhàn)勝癌癥等疾病提供手段和方法。

施一公教授：世界頂尖的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家

結(jié)構(gòu)生物學(xué)起源于20世紀(jì)50年代眾所周知的DNA雙螺旋模型，具體研究生物細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，可以幫助科學(xué)家根據(jù)疾病細(xì)胞的特殊結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)藥物，從而更有效地進(jìn)行治療，這極大地增強(qiáng)了人類攻克重大疾病難題(如艾滋病、癌癥等)方面的能力。

20世紀(jì)90年代，施一公在美國(guó)霍普金斯大學(xué)攻讀博士學(xué)位時(shí)，老師在講課時(shí)說(shuō)：“細(xì)胞凋亡領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)始發(fā)展了，其中有一系列生命科學(xué)的重大問(wèn)題，你們應(yīng)該關(guān)注T。細(xì)胞生長(zhǎng)已經(jīng)被研究了許多年，但研究凋亡的人還很少。其實(shí)，凋亡與生長(zhǎng)一樣重要?！?/p>

后來(lái)在博士后研究階段，施一公的導(dǎo)師是研究基因組守護(hù)神p53的專家，p53突變后會(huì)引發(fā)癌癥，平均每?jī)蓚€(gè)癌癥患者中便有一人缺少正常的1953蛋白。1998年初，施一公在普林斯頓大學(xué)創(chuàng)建了自己獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室，以結(jié)構(gòu)生物學(xué)為手段，開(kāi)始了癌癥發(fā)生和細(xì)胞凋亡機(jī)理的研究。

2008年，施一公辭去普林斯頓大學(xué)終身教職，全職回國(guó)。迄今為止，他在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)雜志發(fā)表學(xué)術(shù)論文百余篇，其中作為通訊作者在頂級(jí)刊物(《細(xì)胞》發(fā)表11篇、《自然》發(fā)表11篇、《科學(xué)》發(fā)表5篇，而且每年都有重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)。這些工作系統(tǒng)地揭示了哺乳動(dòng)物、果蠅和線蟲(chóng)中細(xì)胞凋亡通路的分子機(jī)理，已有若干研究成果申請(qǐng)專利，用于治療癌癥的藥物研發(fā)。

曹雪濤院士：?jiǎn)柖γ庖邔W(xué)巔峰

免疫系統(tǒng)是肌體保護(hù)自身的防御性結(jié)構(gòu)，其核心為淋巴細(xì)胞，人類所有的疾病幾乎都與免疫系統(tǒng)相關(guān)。

人體有了淋巴細(xì)胞才有抵抗力，而淋巴細(xì)胞是受樹(shù)突狀細(xì)胞(目前已知的功能最強(qiáng)的人體抵御重大疾病侵襲新的“哨兵”，因其成熟時(shí)伸出許多樹(shù)突樣或偽足樣突起而得名)控制的。人體樹(shù)突狀細(xì)胞的作用，就是“通報(bào)敵情”和“發(fā)動(dòng)戰(zhàn)爭(zhēng)”。樹(shù)突狀細(xì)胞會(huì)在第一時(shí)間敲響警鐘，通知“正規(guī)軍”——淋巴細(xì)胞去消滅敵人，從而保護(hù)人的肌體健康。

而在我國(guó)，將中國(guó)免疫學(xué)推向世界的當(dāng)首推曹雪濤院士，他26歲碩士畢業(yè)時(shí)因論文水平高被提前授予博士學(xué)位，1990年博士畢業(yè)時(shí)，曹雪濤和第二軍醫(yī)大學(xué)的其他11名醫(yī)學(xué)博士一樣，要選擇到國(guó)外留學(xué)。但是當(dāng)年近80歲的導(dǎo)師葉天星到醫(yī)院看望正因胃出血住院的曹雪濤，并且挽留這位才華橫溢的學(xué)生時(shí)，曹雪濤被打動(dòng)了。葉天星老先生當(dāng)時(shí)對(duì)曹雪濤說(shuō)：“我一生有兩大遺憾：一是沒(méi)能把二醫(yī)大免疫學(xué)科建成博士點(diǎn)，二是沒(méi)把教研室建成全軍重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。你年輕，有才華，希望你留下來(lái)，完成我的夙愿。”山東人的豪氣頓時(shí)在他胸中激蕩，年輕人一口答應(yīng)這位他待之如父的導(dǎo)師，要留在國(guó)內(nèi)，做一番事業(yè)。從此曹雪濤就走上了免疫學(xué)研究的道路。

曹雪濤28歲成為當(dāng)時(shí)全國(guó)最年輕的醫(yī)學(xué)教授，41歲當(dāng)選當(dāng)時(shí)中國(guó)最年輕的院士。他領(lǐng)銜的創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)一直致力于以樹(shù)突狀細(xì)胞為重點(diǎn)的基礎(chǔ)免疫學(xué)、腫瘤免疫治療和基因治療的相關(guān)研究。盡管曾經(jīng)因?yàn)槟贻p和毫無(wú)背景而在學(xué)術(shù)上不被認(rèn)可、在經(jīng)濟(jì)上缺乏支持，但他克服重重困難，今天已成為中國(guó)最受尊敬的免疫學(xué)科學(xué)家。

截至目前，曹雪濤已在世界頂級(jí)免疫學(xué)學(xué)術(shù)刊物《自然·免疫學(xué)》發(fā)表多篇研究論文，在著名學(xué)術(shù)刊物《免疫學(xué)》、(《血液》、《生物化學(xué)》等發(fā)表近70篇研究報(bào)告。這樣的科學(xué)成就，世界范圍都異常罕見(jiàn)。

曹雪濤教授關(guān)于樹(shù)突狀細(xì)胞的功能研究為人們對(duì)抗癌癥提供了新的思路。例如通過(guò)激活此類細(xì)胞，能夠使免疫系統(tǒng)對(duì)某些腫瘤組織產(chǎn)生反應(yīng)，從而發(fā)揮抗癌的功能。目前，以外科手術(shù)輔助放、化療及免疫治療等綜合治療成為腫瘤治療的發(fā)展方向。

師出同門的院士伉儷——陳竺夫婦

談起白血病，人們往往會(huì)想起20世紀(jì)80年代初在我國(guó)熱播的日本電視劇《血疑》，主人公幸子意外患上了白血病而撒手人寰。1845年，博耐(Bennett)和魏爾嘯(Virchow)先后報(bào)告了一種造血系統(tǒng)的惡性疾病——白血病，從此人類開(kāi)始了對(duì)白血病的研究。目前比較認(rèn)可的發(fā)病原因有病毒感染、電離輻射(如1945年日本廣島和長(zhǎng)崎原子彈爆炸后白血病患病率增高)、化學(xué)物質(zhì)(如苯)和遺傳因素(較少見(jiàn))，并且隨著大氣污染、環(huán)境污染等問(wèn)題逐漸嚴(yán)重，這些因素也可能是誘發(fā)白血病的重要原因。

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)，曾經(jīng)被認(rèn)為是最兇險(xiǎn)的白血病之一，因?yàn)槿狈τ行У闹委煼椒?，很多患者在發(fā)病早期即死于嚴(yán)重出血。

20世紀(jì)70年代，哈爾濱醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的藥師韓太云從民間中醫(yī)得知用砒霜、輕粉(氯化亞汞)和蟾蜍等治療淋巴結(jié)核和癌癥，韓太云將其改制水針劑，稱“713”或“癌靈”注射液，通過(guò)肌肉注射治癌，有些腫瘤病例見(jiàn)效，但因毒性太大而導(dǎo)致被棄。砒霜雖在我國(guó)古代位列五毒之一(斷腸草、鶴頂紅、砒霜、烏頭、曼陀羅)，但我國(guó)古代也有用作中藥的傳統(tǒng)(含砷的中藥有砒霜、砒石、雄黃、雌黃等)，李時(shí)珍的《本草綱目》記載了砒霜的藥性。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科的張庭棟教授發(fā)現(xiàn)用“癌靈”治療急性早幼粒細(xì)胞白血病后，緩解率達(dá)70％。他們發(fā)現(xiàn)在采用“癌靈”治療后，白血病10年生存率竟可以達(dá)到驚人的28％。只是張庭棟教授的研究報(bào)告發(fā)表在國(guó)內(nèi)雜志上，很遺憾沒(méi)有在國(guó)際學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表，因此也沒(méi)引起國(guó)際學(xué)術(shù)界的注意。

1985年，上海血研所王振義教授在國(guó)際上率先應(yīng)用全反式維甲酸(ATRA)治療APL患者取得成功，80％以上患者可以完全緩解，但短期內(nèi)容易復(fù)發(fā)。陳竺夫婦1989年從法國(guó)學(xué)成歸來(lái)組建實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)和導(dǎo)師王振義教授從事白血病相關(guān)研究。1994年，通過(guò)和張庭棟課題組合作，陳竺教授用三氧化二砷(“癌靈”的主要化學(xué)成分)作為藥物，重復(fù)了張庭棟課題組在20世紀(jì)70年代的臨床實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)三氧化二砷的確能夠緩解白血病。后來(lái)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷在全反式維甲酸治療無(wú)效的白血病患者身上也顯示了強(qiáng)大的威力。他們的合作研究成果發(fā)表在國(guó)際著名刊物《血液》上，甫一發(fā)表，即引起全世界的注意。美國(guó)、歐洲和日本的科學(xué)家都采用他們的療法重復(fù)得到了相似的治療效果。

陳竺院士有著從知青到科學(xué)家的傳奇經(jīng)歷，和夫人陳賽娟院士在白血病研究領(lǐng)域做出了卓越貢獻(xiàn)，他們師出同門，是科學(xué)界令人贊嘆的院士伉儷。

經(jīng)過(guò)20年艱苦卓絕的努力，院士伉儷陳賽娟和陳竺帶領(lǐng)課題組闡明了急性早幼粒細(xì)胞白血病發(fā)病的機(jī)理，通過(guò)三氧化二砷和全反式維甲酸聯(lián)合使用，使該類白血病的生存率從不足20％提高到90％，為廣大白血病患者帶來(lái)福立。

科學(xué)傳奇還在繼續(xù)，并注定在人類生命科學(xué)史上留下無(wú)比璀璨的篇章。