7-甲氧基萘乙腈的合成工藝研究

姚 剛，周 敏

(咸寧學院藥學院，湖北 咸寧437100)

阿戈美拉汀[1](Agomelatine)，商品名為Valdoxan?/Thymanax?，是褪黑激素受體激動劑[2]和5-羥基色胺(5-HT)2C受體拮抗劑[3]，也是一種具有全新作用機制的抗抑郁新藥，在迅速有效地發(fā)揮其抗抑郁療效的同時，還能最大限度地避免藥物副作用的發(fā)生。

7-甲氧基萘乙腈是合成阿戈美拉汀的重要中間體，在已報道的3種阿戈美拉汀的合成方法[4]中有2種均是通過7-甲氧基萘乙腈的還原、?；榷嗖椒磻@得阿戈美拉汀。因此，7-甲氧基萘乙腈對阿戈美拉汀的制備尤為重要。作者在此對7-甲氧基萘乙腈的合成條件進行了優(yōu)化。

1 實驗

1．1 試劑與儀器

對甲苯磺酸、甲苯、二氯甲烷、正丁基鋰、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、石油醚，分析純，成都科龍化工試劑廠；7-甲氧基四氫萘酮，工業(yè)品，黃石神農(nóng)高科化學技術公司；DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)，分析純，Anqing Jinquan Pharm。

GF254型薄層層析硅膠板,煙臺江友硅膠開發(fā)公司；真空干燥箱、熔點儀，上海城順儀器儀表公司；R201 D-Ⅱ型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；DLSB-10/30型低溫冷卻液循環(huán)泵；Perkin-Elmer FTIR 16PC型紅外光譜分析儀；ZF-2型三用紫外儀，上海安亭電子儀器廠；Bruker AM 300 MHz核磁共振波譜儀，Germany；UV-2501PC型紫外分光光度計，Japan；高效液相色譜儀，武漢欣云科學儀器公司。

1．2 合成路線的選擇

目前，7-甲氧基萘乙腈主要有以下2種合成方法：

路線一：7-甲氧基四氫萘酮先與氰乙酸反應生成中間體7-甲氧基-1,2-二氫萘乙腈，然后再在氫化催化劑Pd-C的存在下，以甲基丙烯酸烯丙酯為脫氫劑進行脫氫，得到產(chǎn)物7-甲氧基萘乙腈[5]。反應式如下：

路線二：7-甲氧基四氫萘酮與LiCH2CN發(fā)生還原反應得到化合物Ⅰ，然后經(jīng)DDQ脫氫，最后在甲苯中回流，用對甲苯磺酸(TsOH·H2O)脫水即得到產(chǎn)物7-甲氧基萘乙腈[5，6]。反應式如下：

比較發(fā)現(xiàn)，路線一是在得到7-甲氧基-1，2-二氫萘乙腈后經(jīng)純化處理進行下一步反應，純化過程中損失了大量產(chǎn)品，導致總收率大幅降低；在7-甲氧基-1，2-二氫萘乙腈的轉(zhuǎn)化過程中，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯作為脫氫劑，不但造成環(huán)境污染，而且收率極低，有時甚至難以重現(xiàn)。路線二反應條件溫和且收率較高，從環(huán)境和成本角度出發(fā)，可行。因此，本實驗采用路線二合成7-甲氧基萘乙腈。

1．3 合成方法[5]

1．3．1 1-羥基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基乙腈(Ⅰ)的制備

于5 L三口燒瓶中加入乙腈62.6 mL(1.193 mol)、四氫呋喃(THF)1500 mL，氮氣保護下降溫至-78 ℃后，逐滴加入1.6 mol·L-1正丁基鋰745.7 mL(1.193 mol)。稱量7-甲氧基四氫萘酮150.0 g(0.852 mol)溶于750 mL THF，加入反應液中，維持-78 ℃反應2 h，加入飽和食鹽水2250 mL終止反應，乙酸乙酯萃取(3×500 mL)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得黃色固體化合物Ⅰ 148.5 g。收率80.3%，m.p.90～92 ℃(文獻值90.5～91.0 ℃[7])，Rf=0.5(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)，原料Rf=0.7。

1．3．2 1-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基乙腈(Ⅱ)的制備

于5000 mL三口燒瓶中加入DDQ 185.8 g(0.818 mol)、二氯甲烷1000 mL，攪拌下加入化合物Ⅰ(148.0 g，0.682 mol)的二氯甲烷(2000 mL)溶液，反應液逐漸變成黑色，室溫反應過夜，TLC檢測(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)至反應完全。過濾，濾液依次用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水、純凈水洗滌，干燥，減壓濃縮，得紅褐色油狀物，即化合物Ⅱ 119.2 g。收率81.3%，Rf=0.5(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)。

1．3．3 7-甲氧基萘乙腈的制備

于5000 mL三口燒瓶中加入119.0 g(0.553 mol)化合物Ⅱ、4000 mL甲苯，攪拌下加入TsOH·H2O 5.3 g(0.028 mol)，回流反應3 h，TLC檢測(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)至反應完全。冷卻至室溫，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水、純凈水洗滌，合并有機相，干燥，減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱層析[乙酸乙酯∶石油醚=1∶(15～5)梯度洗脫]，得淡黃色固體7-甲氧基萘乙腈87.1 g。收率79.9%，m.p.82～85 ℃(文獻值82.5～84.0 ℃[1])，Rf=0.6(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)。1HNMR(CDCl3，300 MHz)，δ，ppm：3.94(s，3H，OCH3)，4.04(s，2H，ArCH2)，7.04(d，1H，ArH)，7.19～7.78(m,5H,ArH)。

2 結果與討論

2．1 合成條件優(yōu)化

通過多次對照實驗，確定反應投料比和純化方法。表1～表3是小試到中試反應過程中第一步反應到第三步反應的投料量和收率。

表1 1-羥基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基乙腈(化合物Ⅰ)的制備

表2 1-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基乙腈(化合物Ⅱ)的制備

表3 7-甲氧基萘乙腈的制備

在確定7-甲氧基萘乙腈結構及收率(總收率57%)后，繼續(xù)考察其純度。結果表明，純度達98%以上。

在C18柱、流動相為甲醇-水(65∶35)、流速為1.0 mL·min-1、紫外檢測波長為230 nm的條件下[7]測定7-甲氧基萘乙腈的HPLC圖譜，結果見圖1。

圖1 7-甲氧基萘乙腈的HPLC圖譜

由圖1可以看出，7-甲氧基萘乙腈的含量達99.9%，含有一個極性較大和一個極性較小的雜質(zhì)，含量分別為0.025%、0.075%。

2．2 結構確證

2．2．1 紅外光譜分析

采用KBr壓片法，按《中國藥典》2010年版二部附錄ⅥC紅外分光光度計的校正和檢定,在符合要求后，進行紅外掃描。

樣品的紅外光譜數(shù)據(jù)：3469.94 cm-1、3442.94 cm-1、3059.10 cm-1及3008.95 cm-1處有較強的Ar-H和-CH=的吸收峰；2250.93 cm-1處有較強而尖銳的-C≡N吸收峰；1452.40～1625.99 cm-1處有5個吸收峰在雙鍵振動區(qū)，其中1625.99 cm-1處吸收較弱的為側鏈連有氰基的雙鍵，1452.40～1510.26 cm-1處3個強且尖的吸收峰為苯環(huán)的C=C雙鍵伸縮振動峰；1350.17～1435.04 cm-1處有C-H面內(nèi)彎曲振動峰，波數(shù)更小的為C-H的面外彎曲振動峰；2968.45～2839.22 cm-1處有4個飽和烴-CH3和-CH2-的C-H伸縮振動峰。

2．2．21HNMR圖譜分析

對7-甲氧基萘乙腈進行化學環(huán)境分析發(fā)現(xiàn)，7-甲氧基萘乙腈共有11個不同化學環(huán)境的質(zhì)子。

以氯仿作溶劑、TMS作內(nèi)標，使用Bruker AM 300 MHz核磁共振儀測定1HNMR圖譜，其數(shù)據(jù)見表4。

表4 1HNMR圖譜質(zhì)子化學位移歸屬

2．3 討論

(1)按文獻報道方法合成7-甲氧基萘乙腈的收率較低。文獻第一步的投料摩爾比(7-甲氧基甲氫萘酮∶正丁基鋰∶乙腈)為1∶1∶1，但反應常常不完全；經(jīng)過多次實驗，確定投料摩爾比為1∶1.4∶1.4，此時，收率最高，重現(xiàn)性良好。

(2)當化合物Ⅱ在甲苯中回流時，用對甲苯磺酸脫水易產(chǎn)生雜質(zhì)7-甲氧基-1,2-二氫萘乙腈，其極性與產(chǎn)物接近，除用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水多次洗滌除雜[如DDQH2(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯二酚)是反應的主要副產(chǎn)物，為DDQ的還原產(chǎn)物，易溶于堿性溶液]外，還要用硅膠柱層析進行除雜，才能完全分離。采用文獻[5]報道的石油醚∶二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1∶1)混合有機溶液洗脫，不能將雜質(zhì)與最終產(chǎn)物完全分離；經(jīng)過多次實驗，選擇乙酸乙酯∶石油醚[1∶(15～5)]梯度洗脫能將雜質(zhì)與最終產(chǎn)物完全分離。

3 結論

以7-甲氧基四氫萘酮為起始原料，通過LiCH2CN加成、DDQ脫氫、對甲苯磺酸脫水得到7-甲氧基萘乙腈，總收率達57%，純度達98%以上，符合國家藥典標準。

參考文獻：

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[7] 何學軍，任真，王娟，等.RP-HPLC測定阿戈美拉汀原料藥的含量[J].華西藥學雜志，2010，25(2)：204-205.