顧雨芳 張映城 施俊 秦志豐 李勇進(jìn) 陳天池 王曉煒 王丹 武峰 魏品康

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，化療作為其重要治療手段之一，對延長患者生存時間，提高生存率有重要作用。但是化療藥物在殺傷或殺死腫瘤細(xì)胞的同時，對人體正常細(xì)胞也有殺傷作用，造成諸多不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性、骨髓抑制等，使患者的生存質(zhì)量下降，尤其是白細(xì)胞的減少導(dǎo)致化療不能及時、足量的完成，不能最大限度的殺傷腫瘤細(xì)胞，最終造成化療失敗。本研究擬用復(fù)方阿膠漿防治胃癌患者化療后白細(xì)胞減少，以尋找更安全而有效的治療方法。

1 研究對象

1.1 對象

所納入病例為2010年1月至2011年12月在第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院中醫(yī)科住院的胃癌化療患者。共納入病例99例。因失訪脫落病例2例，因使用吉粒芬針剔除病例3例。完成臨床觀察94例，其中治療組46例，男13例，女33例；平均年齡57.1歲；采用化療方案：如紫杉醇+順鉑+5-Fu(TCF方案)14例,奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-Fu(FOLFOX4方案)13例，多西紫杉醇+順鉑(DC方案)12例，多西紫杉醇+順鉑+5-Fu (DCF方案)7例；對照組48例，男22例，女26例；平均年齡：59.4歲；采用化療方案：TCF方案14例，F(xiàn)OLFOX4方案13例，DC方案11例，DCF方案10例；2組在性別、年齡、化療方案上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有病例均經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷為胃部惡性腫瘤。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)明確病理證實(shí)的惡性腫瘤化療患者；(2)卡氏評分(Karnofsky Performance Status,KPS)大于60分；(3)年齡大于18歲；(4)神志清楚，可正確表達(dá)個體感覺，能很好進(jìn)行交流；(5)心、肺、肝、腎功能基本正常，無化療禁忌；(6)患者對受試內(nèi)容完全了解，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)觀察開始前3周內(nèi)使用集落刺激因子及輸血者；(2)患者正服用其他可能對白細(xì)胞具有保護(hù)作用的藥物；(3)正服用其他中藥制劑或正參加其他腫瘤研究；(4)禁食或無法進(jìn)食者；(5)根據(jù)試驗(yàn)藥品說明書，慎用或存在使用禁忌，如過敏等，認(rèn)為不應(yīng)參加研究者；(6)既往化療已納入過本研究的患者；(7)孕婦及精神病人。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)觀察期間化療方案更改或未按照觀察方案所規(guī)定的劑量、時間給予治療者；(2)觀察期間合并化療以外其他療法的患者，如放療、靶向治療；(3)化療過程中因粒細(xì)胞太低采用集落刺激因子治療，相應(yīng)資料另行統(tǒng)計；(4)不符合國家有關(guān)文件的情況；(5)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，不宜繼續(xù)參加本試驗(yàn)者。

1.6 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)因各種原因，患者自行退出者；(2)失訪或隨訪失敗者。

2 研究方法

2.1 分組方法

以化療方案為分層依據(jù)，按照入院順序通過隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分入治療組與對照組。

2.2 治療方法

化療方案參考NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南中國版(2010年)[1]確定?；煼桨赴═CF方案(3周)、FOLFOX4方案(2周)、DC方案(4周)和DCF方案(3周)。對照組單純使用化療，治療組于化療第1天開始服用復(fù)方阿膠漿，每天2次，每次40 ml，連續(xù)服用一個化療周期?；熎陂g對癥支持，不再使用其他扶正藥物。當(dāng)檢測過程中發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞低于2.0×109/L時，以粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)吉粒芬針皮下注射150 μg，每天1次，連續(xù)使用至粒細(xì)胞恢復(fù)正常。使用吉粒芬針的患者臨床資料另行統(tǒng)計。

2.3 使用藥物

復(fù)方阿膠漿：山東東阿阿膠股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z37021371。吉粒芬針：杭州九源基因工程有限公司，75 μg/支，國藥準(zhǔn)字S10980030。

2.4 評價方法

(1)外周血象：每個時間點(diǎn)檢驗(yàn)血常規(guī)觀察2組病例治療前后外周血白細(xì)胞計數(shù)的動態(tài)變化；白細(xì)胞減少程度按WHO骨髓毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[2]540： 0級： 白細(xì)胞計數(shù)≥4.0×109/L，Ⅰ級：白細(xì)胞計數(shù)為(3.0～3.9)×109/L，Ⅱ級白細(xì)胞計數(shù)為(2.0～2.9)×109/L，Ⅲ級白細(xì)胞計數(shù)為(1.0～1.9)×109/L，Ⅳ級白細(xì)胞計數(shù)<1.0×109/L。(2)生存質(zhì)量：按照KPS評分標(biāo)準(zhǔn)[2]23，對生存質(zhì)量進(jìn)行評估。評價時間點(diǎn)皆為化療前1天、化療后第1天、化療后第7天及第二周期化療前1天。

2.5 安全性指標(biāo)

藥物安全性評價以臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和不良事件報告為基礎(chǔ)。臨床實(shí)驗(yàn)室檢查包括尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)，由上海長征醫(yī)院臨床檢驗(yàn)科承擔(dān)。隨時記錄不良事件的發(fā)生情況、處理方法及結(jié)果，分析不良事件與藥物的關(guān)系。

2.6 倫理學(xué)要求

本試驗(yàn)遵循中國有關(guān)臨床試驗(yàn)研究的法規(guī)。試驗(yàn)方案經(jīng)上海長征醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后實(shí)施，每位患者納入前均簽署知情同意書。獲取知情同意書的過程符合藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(good clinical practice,GCP)的要求[3]。

2.7 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 白細(xì)胞計數(shù)

化療前1天及化療后1天2組白細(xì)胞計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0．05)，化療后7天和第2周期前1天2組白細(xì)胞計數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)，治療組白細(xì)胞計數(shù)高于對照組，具體見表1。至第2周期化療前1天，2組共有39例患者白細(xì)胞減少，具體見表2。

3.2 KPS評分變化

化療前1天2組KPS評分無統(tǒng)計學(xué)意義，化療后1天、化療后7天及第2周期前1天2組KPS評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)，治療組KPS評分高于對照組。具體見表3。

表1 治療前后白細(xì)胞計數(shù)比較(×109/L)

表2 2組出現(xiàn)白細(xì)胞減少病例數(shù)及白細(xì)胞減少程度比較(例)

表3 治療前后KPS評分比較(分)

3.3 吉粒芬針使用情況

共計有3例患者因使用了吉粒芬針被排除，其中治療組1例、對照組2例，經(jīng)校正的卡方檢驗(yàn)比較2組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0．05)。

3.4 安全性指標(biāo)

治療期間未出現(xiàn)不良事件。

4 討論

目前對于化療引起的白細(xì)胞減少，大多通過使用集落刺激因子(CSF)治療。但是此類藥物一方面治療費(fèi)用較高，另一方面有一定的不良反應(yīng)，因此筆者致力于尋找到一種安全有效且價格低廉的藥物以更好的為患者服務(wù)。

中醫(yī)認(rèn)為化療藥物在攻伐體內(nèi)癌毒的時候同時損傷了人體正氣，造成了臟腑機(jī)能的衰減，致使氣血生化乏源，白細(xì)胞減少、貧血、血小板降低，出現(xiàn)神疲乏力、面色蒼白、心悸氣短等表現(xiàn)，造成患者生存質(zhì)量的下降。究其原因，主要是因?yàn)榛熕幎緭p傷人體臟腑機(jī)能所致?！靶爸鶞?，其氣必虛”，腫瘤邪毒日久耗傷人體正氣，導(dǎo)致正氣虛弱，以脾腎之虛最為關(guān)鍵。腎為先天之本，主骨生髓，腎虛則骨髓生化乏源，血不化生。脾為后天之本，脾虛則水谷不能運(yùn)化，氣血生化無源，最終導(dǎo)致氣血兩虛之證。故中醫(yī)治療原則以健脾補(bǔ)腎，益氣養(yǎng)血為主。而復(fù)方阿膠漿由明代著名醫(yī)家張景岳“兩儀膏”加味組方而成，以阿膠滋陰補(bǔ)血，為君藥；紅參合熟地共奏健脾補(bǔ)腎，益氣填精生血，為臣藥；黨參助君臣藥增強(qiáng)療效，山楂協(xié)助上藥消化吸收，均為佐使藥。全方有健脾補(bǔ)腎，益氣養(yǎng)血之功?，F(xiàn)代研究顯示阿膠含有豐富的氨基酸如賴氨酸、精氨酸、組氨酸、甘氨酸等，同時含有必需金屬元素鉀、鈣、鎂等，易于人體吸收，又提供了充足的造血原料，保護(hù)骨髓的造血系統(tǒng)，黨參、人參、熟地等可促進(jìn)細(xì)胞代謝，提高免疫力，預(yù)防感染[4]。已有多項研究顯示復(fù)方阿膠漿具有對腫瘤放、化療的骨髓保護(hù)及增效減毒作用[5-7]，能預(yù)防和治療白細(xì)胞減少[8]。本研究以中醫(yī)“治未病”理論為指導(dǎo)，本著“未病先防”和“既病防變”的原則，采用在化療開始還未出現(xiàn)白細(xì)胞減少時就口服復(fù)方阿膠漿的方法，預(yù)防白細(xì)胞減少癥的出現(xiàn)和減輕白細(xì)胞減少的程度，結(jié)果顯示在化療同時服用復(fù)方阿膠漿，可以升高白細(xì)胞數(shù)量，提高KPS評分，減少白細(xì)胞減少癥的發(fā)生減輕白細(xì)胞減少的程度，與單純化療組有顯著性差異(P<0.05)，為順利完成化療創(chuàng)造了有利條件。且復(fù)方阿膠漿性味平和，服用無明顯副作用，適合長期口服。

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