肥胖2型糖尿病中特殊人群的病例分析

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 王佑民 陳明衛(wèi)

流行病學(xué)資料顯示，隨著年齡增長，2型糖尿病患病率升高。約有60%～80%成年2型糖尿病患者在發(fā)病前為肥胖者。近年來，隨著肥胖兒童的增多，兒童青少年中2型糖尿病的發(fā)病率也有增高趨勢。目前認(rèn)為肥胖不僅是2型糖尿病的一個重要危險因素，而且也是影響糖尿病有效管理的重要影響因素。本文從肥胖2型糖尿病中老年患者、兒童、妊娠婦女的三個病例入手，就上述三種特殊人群的診斷與治療作一討論，以期對臨床診治提供借鑒。

【病例1】

1.病史摘要

男，64歲，退休干部。系“皮膚瘙癢2月，視力下降2周”門診就診。無多尿、口干多飲、多食、體重降低。先后就診皮膚科、眼科門診，皮膚科診斷為“皮膚瘙癢癥”，治療效果不理想。眼科門診檢查提示為雙眼輕度白內(nèi)障，眼底未見明顯病變。既往有高血壓病史8年，高脂血癥5年，一直不正規(guī)口服降壓藥物和調(diào)脂藥物。去年體檢空腹血糖5.8mmol/L，餐后血糖未測。哥哥患2型糖尿病。體檢：身高168cm，體重78kg，體質(zhì)指數(shù)27.9kg/m2，腰圍90cm，臀圍88cm，腰臀比1.02，血壓160/96mmHg，全身皮膚未見皮疹，兩肺(-)，心臟相對濁音界不大，心率82次/分，律齊，腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢足背動脈搏動對稱。輔助檢查：空腹血糖6.9mmol/L，甘油三酯2.1mmol/L，膽固醇6.3mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.65mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.0mmol/L，肝腎功能正常。尿常規(guī)：尿糖(-)，蛋白(-)。75g口服葡萄糖耐量(OGTT)試驗(yàn)：空腹血糖6.5mmol/L，餐后2h血糖13.9mmol/L，空腹胰島素22.4mIU/L，餐后2h胰島素78.8mIU/L。糖化血紅蛋白6.3%。復(fù)測100g饅頭餐后2h血糖11.4mmol/L。尿白蛋白/肌酐比值9.3mg/mmol，下肢血管彩超提示動脈粥樣硬化，踝肱指數(shù)(ABI)0.88。根據(jù)目前的臨床資料，該患者在內(nèi)分泌科初步診斷為2型糖尿病(肥胖型)、糖尿病腎病(可疑)、糖尿病周圍血管病變、高脂血癥(混合型)、高血壓。給予糖尿病教育；考慮其體型偏胖，建議醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療、適當(dāng)運(yùn)動、減輕體重；阿卡波糖降糖、辛伐他汀調(diào)脂，厄貝沙坦降壓治療。經(jīng)過3個月調(diào)整治療，血糖、血脂、血壓均達(dá)標(biāo)。體重降低1kg?；颊咦杂X皮膚瘙癢明顯好轉(zhuǎn)。

2.討論

《中國2型糖尿病防治指南》中將老年糖尿病定義為年齡>60歲(西方>65歲)的糖尿病患者，包括60歲前及60歲以后被診斷為糖尿病者。

目前認(rèn)為老年2型糖尿病患者具有以下臨床特點(diǎn)：

2.1 患病率高

國外報告，在65歲以上人群中，2型糖尿病和糖耐量異常(IGT)者占10%～20%。1996年國內(nèi)調(diào)查顯示，60歲以上人群2型糖尿病患病率為10.1%，IGT患病率為12.1%。2002年全國大城市調(diào)查顯示，北京60歲以上人群2型糖尿病患病率為15%。根據(jù)全國最新糖尿病流行病學(xué)調(diào)查報告顯示, 老年人(≥60歲)中糖尿病檢出率已高達(dá)20.4%, 遠(yuǎn)高于40～59歲(11.5%)和20～39歲(3.2%)人群的檢出率[1]。老年糖尿病患者是糖尿病的主流人群, 約占糖尿病總?cè)藬?shù)的55%以上。在中國，老年2型糖尿病分布趨勢為北方高于南方、東部高于西部、城市高于農(nóng)村，但無顯著性別差異。

2.2 起病隱匿，癥狀不典型

本例患者糖尿病臨床表現(xiàn)不典型，血糖譜主要表現(xiàn)為餐后高血糖，盡管血糖高但尿糖陰性。實(shí)際上，老年2型糖尿病患者臨床癥狀往往不典型或無癥狀，僅有1/4或1/5老年糖尿病患者有多飲、多食、多尿、體重減輕癥狀。相反，以非特異癥狀(疲乏無力、皮膚瘙癢、視力降低或反復(fù)感染等)為主訴在臨床上不少見，但易被忽視。隨年齡增長，動脈硬化，使腎小球?yàn)V過率下降，表現(xiàn)為尿糖陽性率低或血糖和尿糖程度不符。故雖尿糖陰性，不能排除糖尿病。老年人負(fù)荷后高血糖的比例明顯高于成年人，單純測定空腹血糖可使部分糖尿病患者漏診，故建議同時進(jìn)行空腹血糖和餐后血糖檢測(必要時行OGTT后2h血糖檢測)。

2.3 并發(fā)癥多

老年糖尿病一般病程較長，易發(fā)生各種大血管或微血管并發(fā)癥，如高血壓、高脂血癥、冠心病、痛風(fēng)、糖尿病腎臟病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病末梢神經(jīng)病變，皮膚搔癢、腦卒中和各種感染癥狀。本例患者初診時已發(fā)現(xiàn)可能并發(fā)糖尿病腎病以及糖尿病周圍血管病變。

2.4 常伴多種代謝異常

本例老年2型糖尿病患者合并高脂血癥以及高血壓，具有代謝綜合征的表現(xiàn)。有關(guān)資料顯示，老年2型糖尿病特別是合并肥胖患者常伴有多種代謝異常，主要包括高血壓、高甘油三酯血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥等。

2.5 部分以并發(fā)癥為首發(fā)表現(xiàn)

部分老年糖尿病患者以慢性并發(fā)癥(如心腦血管事件等)為首發(fā)表現(xiàn)，病程隱匿。在老年人死因中，心腦血管并發(fā)癥居第6位，80%的老年糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥，周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)病變發(fā)生率隨著病程和年齡增長而升高，白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變和青光眼明顯多于年輕患者。以急性并發(fā)癥為首發(fā)表現(xiàn)的老年糖尿病患者，多表現(xiàn)為糖尿病高滲狀態(tài)甚至昏迷，死亡率高達(dá)15%～20%。

2.6 治療依從性及耐受性差

由于記憶和認(rèn)知能力下降、行動不便、體力不支或經(jīng)濟(jì)條件受限等，老年糖尿病患者對治療依從性差。此外，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受損，交感神經(jīng)、升血糖激素代償機(jī)制缺陷，營養(yǎng)不良或進(jìn)食不規(guī)律，常服用多種藥物(影響降糖藥物代謝)，伴肝腎功能衰退等，導(dǎo)致老年糖尿病患者對治療的耐受性較差，更易發(fā)生低血糖，尤其是嚴(yán)重低血糖。

關(guān)于老年2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在兩種意見：一種認(rèn)為不論年齡，均應(yīng)該采用國際通用糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；另一種認(rèn)為既然老年患者存在糖耐量降低的生理現(xiàn)象，則不能用通用診斷標(biāo)準(zhǔn)，且采用后可能對治療不利。因?yàn)槟壳袄夏晏悄虿』颊呱形闯雠_其獨(dú)有診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，仍暫時采用國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。1999年WHO與國際糖尿病聯(lián)盟公布標(biāo)準(zhǔn)，即：有高血糖癥狀表現(xiàn)，同時具有下列一項；或無癥狀，具有下列一項，并在另一天證實(shí)。

◆ 空腹血漿血糖≥7.0mmol/L；

◆ 口服75g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)后，餐后2h血漿血糖(2hPG)≥11.1mmol/L；

◆ 隨機(jī)血漿血糖≥11.1mmol/L。

2010年美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association，ADA)提出糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%也可為診斷糖尿病標(biāo)準(zhǔn)之一。2011年WHO建議條件成熟地區(qū)采用HbA1c診斷糖尿病。由于條件不成熟，2010年《中國2型糖尿病防治指南》不推薦我國采用HbA1c診斷糖尿病[2]。

由于老年人生理狀態(tài)下糖耐量降低，餐后2h血糖增高明顯多于空腹血糖增高，國內(nèi)由潘長玉教授和胡大一教授牽頭的中國心臟調(diào)查結(jié)果顯示，在平均年齡為69歲的冠心病患者中，僅15%的新診斷糖尿病患者能通過空腹血糖升高來直接診斷，85%須經(jīng)過OGTT來診斷[3]?？梢妴渭儾秃蟾哐窃谛略\斷的老年2型糖尿病患者中比例相當(dāng)高。因此，對老年人必須重視餐后2h血糖的測定。

尿糖雖可作為診斷和評價糖尿病的參考，但由于老年人腎動脈硬化，腎小球?yàn)V過率降低，導(dǎo)致尿糖的陽性率低，血糖和尿糖陽性程度不符合。老年人應(yīng)以血糖作為診斷和評價糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)。

進(jìn)行胰島素和胰島素釋放試驗(yàn)，可了解肥胖老年2型糖尿病患者胰島素水平和胰島素釋放功能，以鑒別有無高胰島素血癥和胰島素釋放功能受損的程度，對指導(dǎo)治療有重要意義。本例肥胖老年2型糖尿病患者，存在高胰島素血癥。因此在選擇藥物治療時避免使用胰島素和胰島素促泌劑治療。

3.肥胖老年2型糖尿病治療原則及注意事項

3.1 放寬血糖控制目標(biāo)，避免發(fā)生低血糖

《中國2型糖尿病防治指南》提出，老年糖尿病患者血糖控制目標(biāo)應(yīng)適當(dāng)放寬，空腹血糖＜7.8mmol/L，餐后2h血糖＜11.1mmol/L即可。中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)表的《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識》中根據(jù)患者的不同情況將HbA1c分為6個控制層面，其中將≥65歲的老年人，平均分在HbA1c＜7.0%的層面[4]?？傮w原則是，老年糖尿病患者血糖的控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適當(dāng)放寬，如果患者頻發(fā)低血糖、病情不穩(wěn)定或長期臥床，還應(yīng)修改標(biāo)準(zhǔn)，放寬尺度。

3.2 強(qiáng)調(diào)飲食控制以及體力活動的重要性

包括飲食限制(特別更應(yīng)限制熱量攝入)，生活方式的改變，從靜態(tài)的生活方式改變?yōu)閯屿o結(jié)合的生活方式，增加體力活動。運(yùn)動量要根據(jù)患者的生活方式、心肺功能狀態(tài)、腎臟病理情況及體力活動能力等多方面因素考慮，制定能接受的運(yùn)動量和運(yùn)動方式。在實(shí)施糖尿病教育過程中，向肥胖老年2型糖尿病患者宣傳體重干預(yù)性降低對多種代謝紊亂改善以及心腦血管疾病防治的重要性，調(diào)動患者飲食運(yùn)動干預(yù)的主動性和自覺性。

3.3 慎重選擇降糖藥物

3.3.1 口服降糖藥 二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑均是肥胖2型糖尿病降糖治療的首選藥物, 特點(diǎn)是幾乎不會引起低血糖，對于年齡無特殊限制或警告。研究顯示二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑在有效改善血糖控制同時可降低體重。二甲雙胍和糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，多數(shù)老年患者可以耐受, 提倡逐漸增加劑量的用藥方法?！岸纂p胍有腎損害”沒有理論和實(shí)踐根據(jù)。腎臟清除二甲雙胍的能力是肌酐清除能力的3.5倍, 除非腎功能嚴(yán)重受損, 否則二甲雙胍在體內(nèi)的代謝不會受到很大影響。國內(nèi)一項回顧性研究，分析243例老年患者(平均年齡79歲)應(yīng)用二甲雙胍的治療情況, 二甲雙胍用藥時間6.6±3.9年(3個月～21年)，98%的患者每日用藥劑量在750～1500mg。未見因單用二甲雙胍引起腎功能損害和乳酸酸中毒的病例[5]。基于考科蘭(Cochrane)等多項權(quán)威薈萃分析結(jié)果，《美國糖尿病學(xué)會/歐洲糖尿病研究學(xué)會(ADA/EASD)糖尿病治療專家共識》并未提出老年人為應(yīng)用二甲雙胍的禁忌人群。若患者肝腎功能、心肺功能無明顯受損，以胰島素抵抗為主，可優(yōu)先考慮應(yīng)用二甲雙胍，不過使用時應(yīng)定期檢測血乳酸水平。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑是新近上市的降糖藥，通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀和維格列汀。包括我國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示西格列汀可降低HbA1c達(dá)1.0%。單獨(dú)使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，也不增加體重，對超重或稍微肥胖的患者，還可以控制體重。在老年患者或聯(lián)合二甲雙胍和格列酮類藥物治療的相關(guān)研究中也顯示了有效性和良好的安全性[6-8]。在有腎功能不全的患者中使用時，應(yīng)注意按照藥物說明書來減少藥物劑量。雖然不少肥胖老年2型糖尿病患者在服用格列酮類降血糖藥時獲益匪淺,但因其潛在的對心功能的影響以及增加體重后果，安全性總是受到質(zhì)疑, 故不作為肥胖老年糖尿病患者的常規(guī)用藥。有心臟病或心臟病風(fēng)險較大的老年糖尿病患者，應(yīng)避免使用胰島素增敏劑(如羅格列酮)[9]。隨著糖尿病的進(jìn)展, 需要增加胰島素促分泌藥物, 包括磺脲類和格列奈類藥物。前者作用時間長、種類多。考慮到藥物安全性，在肥胖老年2型糖尿病患者中應(yīng)避免首選作用強(qiáng)且持續(xù)時間長的降糖藥(如格列本脲等)，以免發(fā)生低血糖以及體重進(jìn)一步增加。小規(guī)模研究證實(shí)，新一代胰島素促泌劑(如格列美脲)或原有藥物的改良劑型(如格列吡嗪控釋片、格列齊特緩釋片)對肥胖老年糖尿病患者亦較安全，增重效果不明顯。由于藥物半衰期較長，可每日1次服藥，提高了患者依從性。格列奈類藥物起效快、作用維持時間短(主要降餐后血糖), 低血糖風(fēng)險低，也是老年人常用的降血糖藥。其中瑞格列奈92%以上經(jīng)過糞-膽途徑代謝，僅很少部分(<8%)以代謝產(chǎn)物形式從尿排出。研究證實(shí)，腎功能正常及腎功能輕度或中度異常者應(yīng)用瑞格列奈的藥代動力學(xué)曲線相似，不同程度腎功能損害者均可安全用藥。因此，瑞格列奈是第一種被美國FDA、中國食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)和歐洲藥事委員會批準(zhǔn)，在說明書中的禁忌證中去除“腎功能不全”的口服降糖藥物，能更安全地對老年糖尿病患者進(jìn)行血糖控制。

3.3.2 注射藥物 胰高糖素樣多肽1(GLP-1)受體激動劑通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量。目前國內(nèi)上市的GLP-1受體激動劑為艾塞那肽和利拉魯肽，均需皮下注射。包括我國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示艾塞那肽可以使HbA1c降低0.8%，利拉魯肽的療效和格列美脲相當(dāng)[10,11]。GLP-1受體激動劑可以單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥(主要是雙胍類、磺脲類藥物)聯(lián)合使用。GLP-1受體激動劑有顯著的降低體重作用，單獨(dú)使用不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險。輕、中度腎功能損傷患者的艾塞那肽清除率僅輕度降低，無需調(diào)整艾塞那肽注射液的劑量?；颊?年齡范圍22～73歲)群體藥代動力學(xué)分析提示年齡對艾塞那肽的藥代動力學(xué)特點(diǎn)沒有影響。因此，GLP-1受體激動劑是肥胖老年2型糖尿病患者較理想藥物。GLP-1受體激動劑的常見胃腸道不良反應(yīng)(如惡心、嘔吐等)多為輕到中度，主要見于初始治療時，不良反應(yīng)可隨治療時間延長逐漸減輕。有胰腺炎病史的患者禁用此類藥物。觀察發(fā)現(xiàn)，70歲以上患者接受利拉魯肽治療時，可能會出現(xiàn)更多的胃腸道反應(yīng)。輕度腎功能損害的患者接受利拉魯肽治療時，可能會出現(xiàn)更多的胃腸道反應(yīng)。

老年糖尿病患者是胰島素治療的主流人群，各種胰島素及各種治療方式均會涉及，適時、較早開始啟用胰島素治療的理念也適用于肥胖老年糖尿病患者。但對自身胰島素尚有一定分泌能力、肥胖者不宜早用胰島素。此類患者往往對外來胰島素不敏感，需要較大胰島素用量控制血糖，人為造成了高胰島素血癥狀態(tài)，由此引起的血管損傷可在一定程度上抵消控制血糖對血管的保護(hù)作用，因此，并非胰島素治療療效最佳。應(yīng)針對患者的血糖變化情況，先進(jìn)行生活方式的調(diào)整和口服降糖藥，經(jīng)應(yīng)用包括胰島素促泌劑在內(nèi)的口服降糖藥物治療后空腹血糖仍＞7.0mmol/L、HbA1c高于7.5%，才是開始胰島素治療的信號。有條件者先選用長效胰島素較為簡便和安全(低血糖發(fā)生少)，可在減少一定量的胰島素促分泌劑或維持原有口服降糖藥的基礎(chǔ)上增加1次晚睡前或晨起后長效胰島素(甘精胰島素、地特胰島素)皮下注射，這種治療模式低血糖發(fā)生率低，更適合老年人。這種模式可將空腹血糖控制在5～6mmol/L之間，也很少會出現(xiàn)低血糖，但聯(lián)合使用口服胰島素促分泌劑時需注意低血糖發(fā)生風(fēng)險[12]。如長效胰島素用量不大就能很好控制空腹血糖，但餐后血糖需多種口服降糖藥仍難以控制者，在飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整也無效時，應(yīng)改用每日2次或3次皮下注射預(yù)混胰島素制劑。老年肥胖2型糖尿病患者強(qiáng)化胰島素治療主要針對新診斷糖尿病伴高血糖的患者、因其他治療需要短期嚴(yán)格控制血糖的患者或接受糖皮質(zhì)激素治療過程中的患者。需要強(qiáng)調(diào)的是，盡量聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑等藥物，配合飲食以及運(yùn)動，以減少外源性胰島素用量對體重進(jìn)一步增加的不良影響。一旦采用有發(fā)生低血糖風(fēng)險的降糖治療模式，一定要加強(qiáng)血糖的自我監(jiān)測，避免因反復(fù)低血糖后進(jìn)食對體重的影響。對高齡伴有智能和體能障礙的老年患者，需要加強(qiáng)生活護(hù)理，控制高血糖的同時避免嚴(yán)重低血糖的發(fā)生。缺少呵護(hù)的寡居老人，空腹血糖控制在7～9mmol/L即可。

3.4 心血管危險因素的綜合控制

在肥胖老年2型糖尿病患者中伴隨高血壓和血脂紊亂等心血管危險因素較非肥胖者更加突出。早期無癥狀、患者對危害不知曉、衛(wèi)生宣教不到位，是導(dǎo)致治療起始過晚、控制達(dá)標(biāo)率低、心腦血管事件發(fā)生率高的主要原因。理念的改變是最重要的，在肥胖老年2型糖尿病患者治療中必須關(guān)注高血壓、血脂紊亂、抗血小板聚集的同步治療，重視早期控制體重、腹圍的增長常能得到事半功倍的效果。

【病例2】

1.病史摘要

患者，男，13歲，學(xué)生，系“多尿、口干、多飲并體重降低2周”入院。平時喜飲碳酸飲料，愛吃洋快餐。不愛運(yùn)動，喜歡看電視，玩電腦。學(xué)習(xí)成績一般。近兩周進(jìn)食較多甜食及可樂、雪碧。無嘔吐、腹瀉。父親肥胖，糖耐量異常。無糖尿病家族史。查體：神清，血壓128/80mmHg，無向心性肥胖，身高150cm，體重60kg，體質(zhì)指數(shù)26.7kg/m2，無明顯脫水貌，頸部及腋窩皮膚有黑棘皮病改變，甲狀腺不大，呼吸平穩(wěn)，兩肺呼吸音清，心率86次/分，律齊，瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹壁脂肪厚，腹軟，肝脾肋下未及，皮膚未見紫紋，外生殖發(fā)育幼稚。入院后隨機(jī)血糖20.3mmol/L，尿常規(guī)：Glu(++++)，酮體(+)，蛋白(±)，血?dú)夥治鰺o明顯酸中毒。血甘油三酯1.9mmol/L，膽固醇5.1mmol/L，谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)陰性，糖化血紅蛋白(HbA1c)9.1%，甲狀腺功能正常，血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律存在，午夜法1mg地塞米松抑制試驗(yàn)?zāi)鼙灰种啤超提示脂肪肝。眼底檢查無異常，尿白蛋白/肌酐比值4.88 mg/mmol。診斷為糖尿病、糖尿病酮癥、單純性肥胖、高脂血癥、脂肪肝。給予胰島素強(qiáng)化治療，在酮癥糾正后，行C肽釋放試驗(yàn)：空腹C肽1.2nmol/L，餐后2hC肽3.4nmol/L。糖尿病分型診斷考慮為2型糖尿病。出院后給予飲食運(yùn)動指導(dǎo)，繼續(xù)應(yīng)用三餐前諾和靈R+睡前諾和靈N聯(lián)合二甲雙胍0.5g bid，3個月后停用胰島素，僅應(yīng)用二甲雙胍0.5g tid。指尖空腹血糖7mmol/L，餐后2h血糖9～10mmol/L，HbA1c7.1%，體重降低2kg。1年后檢查結(jié)果為HbA1c6.8%，身高155cm，體重59kg。

2.討論

近數(shù)十年，由于社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)改變，體力活動減少，肥胖兒童增多等多方面原因?qū)е聝和?型糖尿病的發(fā)病呈上升趨勢，已成為威脅兒童生長發(fā)育的重要疾病之一。這種流行趨勢，不僅在發(fā)達(dá)國家表現(xiàn)明顯，在包括中國在內(nèi)的發(fā)展中國家更加突出。兒童及青少年2型糖尿病也表現(xiàn)為胰島素抵抗和/或胰島素分泌不足，但和成人2型糖尿病不一樣，其胰島素敏感性會隨著患兒生長、發(fā)育的改變而降低。

目前認(rèn)為兒童2型糖尿病患者具有以下臨床特點(diǎn)[13]：

2.1 平均首次診斷時間約為12～14 歲

有報道2型糖尿病患兒最小年齡為5歲。女孩比男孩多見，患兒中女孩與男孩之比約為1.7:1。

2.2 發(fā)病較隱匿

大約1/3的患者可有較長的無癥狀期，特別是肥胖兒童，以致部分患者初診時即已存在糖尿病的并發(fā)癥。研究資料顯示，日本兒童初診時，利用熒光素血管造影可以發(fā)現(xiàn)35.6%已經(jīng)有視網(wǎng)膜病變，2年后又有38.9%的新發(fā)病例；Pima印第安兒童初診時22%有微量白蛋白尿，隨訪發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者20～29歲時，60%有微量白蛋白尿、17%有大量白蛋白尿。本例患兒初診時檢查發(fā)現(xiàn)尿白蛋白/肌酐比值增高，提示糖尿病腎病可能。

2.3 較明顯糖尿病家族史

流行病學(xué)研究證實(shí)74%～100%的患兒有糖尿病家族史，并且在多代人中有多人患病，48%～80%患兒至少有一方父母存在2型糖尿病史，父母雙方都患糖尿病的兒童比只有父母一方患病的兒童有更高的糖尿病患病危險性。單卵孿生子女中76%～87%兩人均患2型糖尿病，雙卵孿生子女中同時患2型糖尿病者為43%。國內(nèi)報道患兒約50%有糖尿病家族史。本例患兒父親糖耐量異常，提示有糖尿病遺傳背景。

2.4 合并胰島素抵抗其他表現(xiàn)

部分患兒伴有黑棘皮病(多見于頸部或腋下)、高血壓、肝脂肪變性、睡眠呼吸障礙等疾病。青春期少女還應(yīng)注意是否合并多囊卵巢綜合征。本例肥胖患兒臨床檢查發(fā)現(xiàn)并存高血壓、高血脂、脂肪肝等代謝綜合征表現(xiàn)。

2.5 早期分型診斷有困難

有部分兒童2型糖尿病患者表現(xiàn)為多尿、口渴、乏力，甚至酮癥酸中毒，此時較難與1型糖尿病區(qū)別，往往是在胰島素治療數(shù)月后，當(dāng)胰島素逐漸減量至停用而仍能維持生命時才考慮2型糖尿病的存在。因此，發(fā)生酮癥酸中毒時并不能排除2型糖尿病。本例患兒糖尿病臨床表現(xiàn)、輔助檢查以及治療經(jīng)過非常符合2型糖尿病的臨床特點(diǎn)。

3.肥胖兒童2型糖尿病治療方案及原則

3.1 健康教育

不僅針對2型糖尿病患兒個體進(jìn)行健康和心理教育，同時更要對患兒家庭成員進(jìn)行糖尿病相關(guān)知識的普及。強(qiáng)調(diào)合理的生活方式對病情的控制尤為重要。3.2 醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療

以維持正常發(fā)育和標(biāo)準(zhǔn)體重、糾正已發(fā)生的代謝紊亂和減輕胰島B細(xì)胞的負(fù)擔(dān)為原則，肥胖兒童減輕體重要因人而異。

3.3 運(yùn)動治療

運(yùn)動治療在肥胖兒童、青少年2型糖尿病的治療上占有重要的地位，有利于減輕體重，增加胰島素的敏感性、血糖的控制和促進(jìn)生長發(fā)育。運(yùn)動方式和運(yùn)動量的選擇應(yīng)該個體化，根據(jù)性別、年齡、體型、體力、運(yùn)動習(xí)慣和愛好制訂適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動方案。

3.4 藥物治療[14]

1999年IDF制定的亞太地區(qū)《2型糖尿病治療指南》中明確指出，伴肥胖的2型糖尿病治療首選健康合理的生活方式，包括飲食、運(yùn)動和控制體重，觀察2～3個月。在此基礎(chǔ)上，如果血糖仍控制不滿意，可使用口服降糖藥或胰島素治療以保證兒童的正常發(fā)育。由于兒童和青少年2型糖尿病與成人2型糖尿病的病理生理相似，有理由推測這些藥物對兒童和青少年2型糖尿病有效。藥物的選擇及應(yīng)用基本上與成年人相同。值得注意的是，這些口服降糖藥物的療效和安全性都未在兒童進(jìn)行過全面的評估。FDA僅批準(zhǔn)二甲雙胍用于10歲以上兒童患者。用藥應(yīng)體現(xiàn)個體化，在多數(shù)情況下，特別對于超重或肥胖的患兒，二甲雙胍作為首選藥物。與磺脲類藥物相比，在控制HbA1c水平相當(dāng)時，二甲雙胍不易發(fā)生低血糖，同時有一定降低甘油三酯和膽固醇水平的作用。胰島素的應(yīng)用和注意事項與兒童1型糖尿病基本相同，但更要注意對體重的不利影響，建議與二甲雙胍聯(lián)合使用。有研究發(fā)現(xiàn)，針對新診斷兒童2型糖尿病患者，也可采用短期胰島素強(qiáng)化治療，消除葡萄糖毒性，恢復(fù)胰島素分泌第一時相功能，也可使患者獲得較長時間無需藥物治療的血糖穩(wěn)定期。

表1 中國糖尿病學(xué)會(CDS)及ADA推廣的血糖控制目標(biāo)

3.5 加強(qiáng)自我血糖監(jiān)測，制定合理控制目標(biāo)，定期隨訪

保持正常生長發(fā)育，改善肥胖或超體重狀態(tài)，在避免低血糖的前提下，中國糖尿病學(xué)會(CDS)及ADA推薦的兒童和青少年血糖控制目標(biāo)見表1，并強(qiáng)調(diào)進(jìn)行身高、體重、血壓、血脂、血糖和HbA1c的檢查，早期發(fā)現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥。

【病例3】

1.病史摘要

患者，女，32歲，已婚，自幼體胖，父母均體胖，姑姑患2型糖尿病。合并多囊卵巢綜合征導(dǎo)致不孕。無高血壓。診斷2型糖尿病2年，一直在糖尿病飲食+適當(dāng)運(yùn)動基礎(chǔ)上，口服二甲雙胍0.5g tid 聯(lián)合吡格列酮30mg qd降糖治療，空腹血糖多在7mmol/L左右，餐后2h血糖在10mmol/L左右，HbA1c多在7.0%以下，但體重降低不明顯。因合并高脂血癥，目前在服用非諾貝特0.2g qd治療。近期在我院生殖中心就診，擬行助孕技術(shù)治療不孕。遂建議其停用二甲雙胍和吡格列酮，改為應(yīng)用胰島素降糖(三餐前諾和靈R+睡前諾和靈N)，血糖控制理想。復(fù)查血脂：總膽固醇5.2mmol/L，甘油三酯1.61mmol/L，建議其停用非諾貝特。后因停經(jīng)40d，血HCG增高，診斷早孕，來我科門診再次就診。查體：身高158cm，體重68kg，體質(zhì)指數(shù)27.2kg/m2，血壓130/80mmHg，頸部和腋下皮膚可見黑棘皮變，腹部皮膚可見白色條紋，心肺(-)，腹軟，肝脾肋下未及。糖尿病慢性并發(fā)癥篩查：10g單尼龍絲檢查足部壓力覺正常，眼底檢查未見異常，下肢血管彩超未見動脈硬化。給予孕期糖尿病相關(guān)知識教育，并建議其繼續(xù)維持目前降糖方案，內(nèi)分泌及產(chǎn)科門診密切隨訪。在整個孕期隨訪中，指導(dǎo)患者科學(xué)安排飲食和運(yùn)動方案，保證體重隨孕周正常增加，并根據(jù)血糖結(jié)果調(diào)整胰島素劑量，血糖控制基本達(dá)到《中國2型糖尿病防治指南》中的要求，孕晚期胰島素用量最大達(dá)到70IU/d。妊娠期間隨訪中，患者出現(xiàn)浮腫、高血壓、尿蛋白(+)，診斷為妊娠高血壓綜合征，產(chǎn)科給予降壓等相應(yīng)處理。羊水較多，合并胎兒體積偏大。于孕38周行剖宮產(chǎn)，產(chǎn)下一活男嬰，體重4.2kg，無畸形。產(chǎn)后因孕婦乳汁量較少，未再母乳喂養(yǎng)，改用人工喂養(yǎng)嬰兒。后給患者指導(dǎo)產(chǎn)后飲食和運(yùn)動，加用二甲雙胍0.5g tid聯(lián)合吡格列酮30mg qd，并漸減胰島素用量至最后停用，血糖控制基本恢復(fù)到孕前狀態(tài)。

2.討論

糖尿病與妊娠的不良結(jié)局關(guān)系密切，體現(xiàn)在多個方面。近年來研究發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦中超重和肥胖與妊娠期高血壓疾病、子癇、巨大兒、剖宮產(chǎn)率上升、血栓性疾病、宮縮乏力、產(chǎn)后大出血等密切相關(guān)，并可能對其子代發(fā)生畸形、肥胖、2型糖尿病等成年后疾病具有明顯影響。因此對肥胖2型糖尿病患者合并妊娠更應(yīng)加強(qiáng)管理，以降低胎兒不良妊娠結(jié)局和母親的妊娠風(fēng)險。本例肥胖2型糖尿病孕婦，在妊娠期間出現(xiàn)妊娠高血壓綜合征，胎兒為巨大兒，但經(jīng)過科學(xué)管理，母子均平安。

3.妊娠期間糖尿病的管理

3.1 按糖尿病合并妊娠的診療常規(guī)進(jìn)行管理

尤其需要注意的是，1～2周就診1次。

3.2 根據(jù)孕婦的文化背景進(jìn)行針對妊娠婦女的糖尿病教育

特別對肥胖2型糖尿病合并妊娠期間飲食控制以及適量運(yùn)動要給予科學(xué)指導(dǎo)，既能保證孕婦和胎兒能量需要，又能維持血糖在正常范圍，而且不發(fā)生饑餓性酮癥。保證體重能隨孕周正常增加。盡可能選擇低生糖指數(shù)的碳水化合物。對使用胰島素者，要根據(jù)胰島素的劑型和劑量來選擇碳水化合物的種類和數(shù)量。應(yīng)實(shí)行少量多餐制，每日分5～6餐。運(yùn)動量及運(yùn)動的種類應(yīng)因人而異，以不引起胎兒窘迫或子宮收縮為佳。運(yùn)動量不宜太大。中等量的運(yùn)動對妊娠婦女有益。

3.3 鼓勵盡量進(jìn)行血糖自我監(jiān)測

監(jiān)測指標(biāo)有檢查空腹、餐前血糖，餐后1～2h血糖及尿酮體。有條件者每日測定空腹和餐后血糖4～6次。血糖控制的目標(biāo)是空腹、餐前、或睡前血糖3.3～5.3mmol/L，餐后1h≤7.8mmol/L；餐后2h血糖≤6.7mmol/L；HbA1c盡可能控制在6.0%以下[14]。

3.4 通過飲食治療血糖不能控制時首選胰島素治療

當(dāng)空腹血糖≥5.8mmol/L或經(jīng)飲食控制餐后2h血糖≥6.7mmol/L者，首先使用胰島素治療。人胰島素優(yōu)于動物胰島素。初步臨床證據(jù)顯示速效胰島素類似物賴脯胰島素和門冬胰島素在妊娠期使用是安全有效的。但長效胰島素和超長效的胰島素類似物在妊娠期間安全性尚未得到充分確認(rèn)。2009年6月，經(jīng)中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，門冬胰島素成為在中國唯一擁有糖尿病合并妊娠適應(yīng)證的胰島素類似物。但要注意肥胖2型糖尿病孕婦中胰島素劑量可能較大，胰島素治療可能會進(jìn)一步增加的體重，需做好飲食與運(yùn)動的相互配合。近年來研究肯定了格列本脲在2型糖尿病妊娠期間的安全性與有效性，美國婦產(chǎn)科學(xué)會推薦該藥用于不愿或不能用胰島素治療的患者[15]。目前尚無直接證據(jù)表明二甲雙胍在糖尿病妊娠期間的安全性與有效性。因此，雖然二甲雙胍可改善胰島素敏感性，特別是可改善多囊卵巢綜合征高雄激素血癥，但在糖尿病妊娠期間仍應(yīng)盡量避免使用?？紤]到藥物的安全性，本例患者孕前停用二甲雙胍和吡格列酮，改用胰島素降糖。盡管存在肥胖、多囊卵巢綜合征等胰島素抵抗表現(xiàn)，整個孕期中也未加用二甲雙胍和吡格列酮。

3.5 糾正其他代謝紊亂

血壓應(yīng)該控制在130/80mmHg以下。降壓藥物避免使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑和利尿劑。考慮到藥物安全性，妊娠期間應(yīng)停用調(diào)脂藥物，予以飲食控制。若有明顯脂代謝紊亂，應(yīng)先調(diào)脂治療后再妊娠。

3.6 加強(qiáng)病情隨訪觀察

密切監(jiān)測血壓。每3個月進(jìn)行一次腎功能、眼底和血脂檢測。加強(qiáng)胎兒發(fā)育情況的監(jiān)護(hù)，常規(guī)超聲檢查了解胎兒發(fā)育情況。

3.7 分娩方式

肥胖合并糖尿病本身不是剖宮產(chǎn)指征，無特殊情況可經(jīng)陰道分娩，但如合并其他的高危因素，應(yīng)進(jìn)行選擇性剖宮產(chǎn)或放寬剖宮產(chǎn)指征。

3.8 分娩時和產(chǎn)后加強(qiáng)血糖監(jiān)測，保持良好的血糖控制

糖尿病合并妊娠者在分娩后胰島素的需要量會明顯減少，應(yīng)注意血糖監(jiān)測，適時減少胰島素的用量，避免低血糖。

總 結(jié)

以上通過三個病例就肥胖2型糖尿病中老年患者、兒童、妊娠婦女的糖尿病診斷、治療作初步回顧總結(jié)。由于糖尿病病情的復(fù)雜性，特別強(qiáng)調(diào)個體化的降糖治療，需針對不同治療人群、病情的不同階段制定不同的降糖方案和降糖目標(biāo)，以實(shí)現(xiàn)安全、有效的降糖理念。同時強(qiáng)調(diào)多種心血管危險因素的全面控制。

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