陳 龍，余修祥，李 旻，李 瑛，彭 暢，李 霞，周 震

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，抗病毒藥物湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430205)

0 引 言

國內(nèi)臨床上使用的抗病毒化學(xué)藥物主要有阿比朵爾、利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、奧司他韋、扎那米韋等,其中利巴韋林在大劑量使用時，對甲型和乙型流感病毒均有活性，但其具有核苷類藥物的致畸、致變毒性，會引起貧血及免疫抑制.金剛烷胺和金剛乙胺僅對甲型流感有效，且易出現(xiàn)耐藥性.該類藥物還會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，從而降低了其臨床使用價值.神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋和扎那米韋療效確切，但價格很昂貴.

已在俄羅斯和中國上市的鹽酸阿比朵爾及其口服固體制劑(片、膠囊、分散片、顆粒劑)是一種抗流感病毒新藥,其作用機理是通過激活2'，5'-寡聚腺苷酸合成酶，特異性抑制病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細胞膜的融合，從而阻斷病毒的復(fù)制.鹽酸阿比朵爾已在俄羅斯和中國成功上市，主要用于防治甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染.它具有以下優(yōu)勢和特點：a、對流感病毒甲型和乙型均有效；b、既有治療作用，也有預(yù)防作用；c、兼有直接抑制病毒和誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)源性干擾素的雙重作用.鹽酸阿比朵爾毒性很低，國外文獻報道大鼠和豚鼠單劑口服2 000 mg/kg，耐受良好，表明口服急性毒性很低，估計LD50>3 000 mg/kg.小鼠口服LD50=340 mg/kg.慢性毒性試驗：大鼠100～125 mg/kg，狗25 mg/kg，口服給藥6個月，均未出現(xiàn)病理學(xué)變化，對兔和豚鼠長期用藥也較安全[1].

鹽酸阿比朵爾理化性質(zhì)特點為其在水中幾乎不溶(1 g本品在10 000 mL水中還不能完全溶解)，制劑溶出較慢，有可能影響其體內(nèi)吸收.

俄羅斯繼鹽酸阿比爾上市后，又開展了甲磺酸阿比朵爾的研究，研究表明甲磺酸阿比朵爾有較好的抗流感病毒療效且毒性低，水溶性好，是一種有開發(fā)前景的新產(chǎn)品.

甲磺酸阿比朵爾為6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羥基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙脂甲磺酸鹽，英文名Abidol Mesylate.結(jié)構(gòu)式如下：

甲磺酸阿比朵爾與鹽酸阿比朵爾具有共同的堿基，一般阿比朵爾堿基的合成方法如下：

以乙酰乙酸乙酯和甲胺為起始原料，經(jīng)胺化，縮合、?；?、溴化、取代、甲基化制得該堿基.詳細合成路線如下圖1[2-5].

該方法缺點如下：

a. 胺化工序，需要通入甲胺氣體，實際操作不方便，而且反應(yīng)量無法控制，后處理繁瑣.

b. 在中間體5-羥基-1，2-二甲基吲哚-3-羧基乙酯和中間體6-溴-2-溴甲基-5-羥基吲哚-3-羧基乙酯的制備過程中分別使用了一類溶劑1，2-二氯乙烷和四氯化碳，因其毒性較大，國家建議限制其使用，無法工業(yè)化生產(chǎn).

c. 另外因必須在吲哚環(huán)的6位連接上一個溴原子，需要對其5位上活潑氫原子進行保護后再進行溴原子的取代反應(yīng)，然后再脫去保護基團，這使反應(yīng)步驟延長，增加了人力物力成本，也不利于環(huán)保[6].

d. 生產(chǎn)周期長、收率不高.

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本研究探索了甲磺酸阿比朵爾的合成新工藝，提供了一條線路短、收率高、安全性高的甲磺酸阿比朵爾合成路線路，其反應(yīng)式如圖2.

圖2 甲磺酸阿比朵爾的合成路線Fig.2 Synthetic route of mesylate arbidol

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Nicolet 710紅外光譜儀， Varian×L200核磁共振儀，HP5988S MS質(zhì)譜儀測定.試劑均為化學(xué)純.

1.2 實驗過程

1.2.1 3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制備 向反應(yīng)瓶中投入乙酰乙酸乙酯150.0 g，在25 ℃攪拌下滴加質(zhì)量分數(shù)40%的甲胺水溶液160 mL，滴畢，在該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)3 h，靜置分層，下層有機層用水洗，干燥得中間體(B)157.6 g，收率：95.5%.

1.2.2 1，2-二甲基-5-羥基吲哚-3-羧基乙酯的制備 在反應(yīng)瓶中將124.0 g對苯醌溶于1 200 mL丙酮中，攪拌均勻，加熱至30 ℃后在攪拌下滴加中間體(B)150.0 g，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)2 h，反應(yīng)完畢，蒸出2/3的溶劑，冷卻至0～5 ℃后過濾得固體，干燥得中間體(C)90.1 g，收率：36.9%.

1.2.3 6-溴-2-溴甲基-5-羥基吲哚-3-羧基乙酯的制備 將80.0 g中間體(C)加入到400 mL氯仿中，攪拌至溶清，加熱回流，滴加44.0 mL液溴，滴畢，繼續(xù)回流反應(yīng)3 h，冷卻，抽濾，將固體干燥，得中間體(D)107.4 g，收率:80.0%.

1.2.4 6-溴-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制備 在650 mL甲醇中加入24.5 g氫氧化鈉，攪拌均勻，得澄清液，加入28.2 g苯硫酚，攪拌2 h后，再加入100.0 g中間體(D)，攪拌3 h，然后用醋酸中和反應(yīng)液至中性，有大量固體析出，靜置，抽濾，水洗濾餅，干燥，得中間體(E)91.2 g，收率:85.0%.

1.2.5 6-溴-5-羥基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制備 在0～5 ℃攪拌條件下，將質(zhì)量分數(shù)33%二甲胺溶液20 mL、質(zhì)量分數(shù)37%甲醛溶液11 mL和中間體(E)48.0 g，依次加到98 mL冰醋酸中，然后升溫到65 ℃保溫反應(yīng)2 h，冷卻至室溫后，加氫氧化鈉溶液中和到中性，將析出的沉淀水洗干燥，得中間體(F)43.4 g，收率:79.6%.

1.2.6 甲磺酸阿比朵爾的制備 在燒瓶中投入40 g中間體(F)，加入200 mL丙酮，升溫回流，加入甲磺酸10.5 g，55 ℃下攪拌1 h，冷卻至0～5 ℃，抽濾，將固體干燥，得白色結(jié)晶(G)甲磺酸阿比朵爾40.8 g，收率85.0%，通過HPLC檢測得產(chǎn)品純度為99.2%.

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

2.1.1 甲磺酸阿比朵爾的質(zhì)譜圖譜 如圖3所示，m/e477是阿比朵爾游離堿的M+1的峰，m/e479是它的同位素的峰.結(jié)果與理論值相符.

圖3 甲磺酸阿比朵爾的質(zhì)譜圖譜Fig.3 Mass spectra of mesylate arbidol

2.1.2 甲磺酸阿比朵爾碳原子核磁共振圖譜

如圖4所示，13C-NMR(CDCl3)δ: 14.175，30.739，31.192，39.164，42.874，54.065，60.734，76.876，77.091，77.306，105.299，110.251，111.538，125.750，128.310，129.076，133.032，133.215，133.583，144.667，149.098，165.338.碳骨架信息符合甲磺酸阿比朵爾的分子結(jié)構(gòu).

圖4 甲磺酸阿比朵爾碳原子核磁共振圖譜Fig.4 Carbon atom NMR spectra of mesylate arbidol

2.1.3 甲磺酸阿比朵爾氫原子核磁共振圖譜 如圖5所示，1H-NMR(CDCl3)δ: 1.338(3H),2.769(6H), 3.57(3H), 4.174(2H), 4.546(2H), 5.131(3H), 7.232～7.292(5H),9.371(1H).氫原子圖譜與文獻值一致.

圖5 甲磺酸阿比朵爾氫原子核磁共振圖譜Fig.5 Hydrogen atoms NMR spectra of mesylate arbidol

2.1.4 為甲磺酸阿比朵爾碳原子紅外圖譜.

如圖6所示，IR(KBr，cm-1)v： 3 414 cm-1，3 065 cm-1，1 691 cm-1，1 481 cm-1，1 437 cm-1，1 326 cm-1，1 175 cm-1，1 039-1cm.從紅外圖譜得知，結(jié)構(gòu)中有：—CH3,C—Br，胺基，—OH等甲磺酸阿比朵爾的特征峰存在.

圖6 甲磺酸阿比朵爾碳原子紅外圖譜Fig.6 IR spectra of mesylate arbidol

3 結(jié) 語

該工藝路線比現(xiàn)有技術(shù)更簡單，關(guān)鍵工藝步驟操作更簡便，該路線以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過胺化，再和對苯醌經(jīng)過Nenitzescu反應(yīng)，溴化、縮合、Mannich反應(yīng)，再和甲磺酸成鹽得到目標產(chǎn)物.具體優(yōu)點如下：

a. 在制備甲磺酸阿比朵爾堿基時不采用通入甲胺氣體的方式進行胺化反應(yīng)，而采用直接滴加甲胺水溶液的方法，保溫反應(yīng)，直接分層，即可.

b. 制備中間體(B)反應(yīng)避免使用一類溶劑1，2-二氯乙烷，而是使用毒性較低的三類溶劑丙酮替代，更加環(huán)保.

c. 在縮合和溴化反應(yīng)中同時避免了兩種一類溶劑二氯乙烷和四氯化碳的使用，更符合環(huán)保的要求.

d. 制備中間體6-溴-2-溴甲基-5-羥基吲哚-3-羧基乙酯的溴化制備過程避免了使用一類溶劑四氯化碳，而是使用毒性較低的二類溶劑三氯甲烷(氯仿)替代，更加環(huán)保.

e. 去掉吲哚環(huán)上活潑羥基的保護省去了脫保護反應(yīng)，直接進行溴代反應(yīng)，減少了反應(yīng)步驟，縮短了工藝反應(yīng)時間，降低了生產(chǎn)成本.

參考文獻：

[1] 趙燕芳,洪偉,柴慧芳,等.5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯類化合物的合成及其抗流感病毒活性. 中國藥物化學(xué)雜志，2004,14(4):219-224.

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