抗血栓藥物研究進展

王春霞

(安徽省肥東縣第三人民醫(yī)院藥劑科 231600)

心腦血管疾病被視為21世紀人類健康最危險的殺手。在過去的幾十年，發(fā)達國家心血管疾病的病死率呈逐年下降趨勢［1］。然而，中國是世界上心血管疾病發(fā)病率居高不下的國家之一，這種現(xiàn)象在我國較發(fā)達和較富裕的地區(qū)更加明顯［2］。據中國心血管病報告2007披露，我國心血管疾病患者高達2.3億人，每年死于心血管疾病的人有300萬人，心血管疾病已成為我國居民患病死亡的首位原因［3］。更為重要的是，近年來以冠狀動脈血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重危害人類健康。抗血栓藥物的應用和研發(fā)顯得更加重要。

1 血栓形成

在活體的心臟或血管腔內，血液發(fā)生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固體質塊的過程，稱為血栓形成(thrombosis)，在這個過程中所形成的固體質塊稱為血栓(thrombus)。血栓是由纖維蛋白和血細胞組成的，可發(fā)生于循環(huán)系統(tǒng)的各個部位。血小板活化與凝血系統(tǒng)激活在血栓形成過程中均具有重要作用，兩者在體內緊密聯(lián)系，凝血系統(tǒng)激活后產生的凝血酶，是一個強有力的血小板活化因子，血小板活化后又將促進凝血過程。血栓的形成過程很復雜，一般認為與以下因素有關(1)血管壁的改變導致血栓的形成;(2)血液流速的變化導致血栓的形成;(3)血小板的改變促進血栓的形成;(4)血液凝固狀態(tài)的改變導致血栓的形成;(5)血液流變學的改變導致血栓的形成。

2 抗血栓藥物的分類與應用

2.1 抗凝藥物能阻止血液凝固，用于防止血栓形成，其作用機制主要針對凝血酶，可簡單分成凝血酶間接抑制劑和凝血酶直接抑制劑。前者主要包括華法林、普通肝素及低分子肝素，低分子肝素制劑依靠其分子量較小，口服給藥易吸收，半衰期較長，生物利用度高，抗血栓效果好，不良反應較小等優(yōu)勢已逐漸取代了普通肝素制劑的應用;后者則包括阿加曲班、重組水蛭素和比伐盧丁等［4］。

2.2 抗血小板藥物 能夠抗血小板粘附性和聚集性，防止血栓形成，有助于防止動脈粥樣硬化和心肌梗塞。阿司匹林是臨床應用最早、最多的第1代抗血小板藥物，具有抗血小板與抗炎雙重作用。噻氯匹定、氯吡格雷均為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，屬第2代抗血小板藥物;阿昔單抗、替羅非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)等為血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，屬第3代抗血小板藥物，主要抑制凝血因子I(纖維蛋白原)與血小板膜糖蛋白II b/IIIa受體間的結合，為血小板聚集終末環(huán)節(jié)抑制劑，抗血小板作用強。就抗血小板藥物的療效和安全性而言，阿司匹林和氯吡格雷是目前評價最高、應用最廣的抗血小板藥物。

2.3 溶栓藥物能夠直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原(Pg)變成纖維蛋白溶解酶(Pm)，從而促進血栓溶解。按其發(fā)展過程可分為3代:第1代溶栓藥物以鏈激酶(SK)及尿激酶(UK)為代表，可直接或間接激活Pg使之轉變?yōu)榫哂腥芩ɑ钚缘腜m溶解纖維蛋白，達到溶栓目的。第2代溶栓藥有較高的纖維蛋白選擇活性，以組織型纖溶酶原激活劑(t－PA)為代表，包括t－PA、尿激酶原。與第1代溶栓藥相比，t－PA具有較高效特異性的溶栓作用，但半衰期短(約3～5min)，需短時間內大量給藥，有潛在引起顱內出血的危險性、價格較貴等缺點［5］。第3代溶栓藥物是應用現(xiàn)代分子生物學對第1代和第2代溶栓藥物進行蛋白質工程技術的改造而獲得，以瑞替普酶、蘭替普酶、孟替普酶為代表，在特異性、半衰期和溶栓效率等方面進行改進和提高［6］。

3 抗血栓藥物研究進展

目前已有較多的抗血栓藥物廣泛應用于血栓栓塞性疾病，臨床療效也已得到了充分的證實，但這些藥物存在著半衰期短、起效慢、易產生出血和個體差異導致的低反應性等缺點。

3.1 抗凝新藥凝血啟動抑制藥NAPc2是一種重組線蟲類抗凝肽，可與因子X或因子Xa上的非催化位點結合。該藥半衰期長達50h，在全膝關節(jié)置換術患者預防靜脈血栓事件的臨床實驗中顯示其有效性和安全性與低分子肝素相似，但仍需大型隨機臨床試驗進一步證實，NAPc2目前正在進行的研究集中于動脈系統(tǒng)血栓事件的防治［7］。SSR12517E是艾卓肝素的生物素化衍生物，與艾卓肝素有著相似的藥代學和藥動學效應，每周只需皮下注射1次，不同的是，SSR12517E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和，其臨床試驗正在進行中。Apixaban是一種新型口服抗凝藥物，它們的活性不依賴抗凝血酶，可直接結合于Xa因子的活性部位，抑制Xa因子的抗凝活性。ApixabanⅡ期臨床試驗結果顯示與傳統(tǒng)的低分子肝素及華法林治療相比有相似的療效和安全性［8］，更大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。達比加群(dabigatran，商品名:Pradaxa)可抑制纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白，且該化合物既非細胞色素P450酶的作用底物，也非其抑制劑或誘導劑，針對深靜脈血栓的治療及一級預防，達比加群酯均只需1次/d，大大增加了患者的依從性［9］，不會引起明顯的肝功能損害，使用更安全，較少需要進行劑量監(jiān)測，已經在歐美上市應用。目前達比加群酯尚未在我國上市，能否取代華法林成為首選口服抗凝藥還需要進一步的臨床驗證。

轉基因抗血栓藥物ATryn(重組人抗凝血酶)是用轉基因山羊奶研制而成的生物制品，用來預防遺傳性抗凝血酶缺乏患者在手術或分娩過程中可能出現(xiàn)的凝血現(xiàn)象。研究人員從人的基因中提取了抗凝血酶，并將其同山羊的DNA結合在一起，將該基因注射進一個單細胞的山羊胚胎，移植進母羊的子宮，山羊出生后，其羊奶中就會產生該蛋白，經純化后得到ATryn。ATryn的審批具有里程碑的意義，它是首個轉基因治療用蛋白以及首個被美國FDA批準的重組抗凝血酶。

3.2 抗血小板新藥普拉格雷是口服的第3代噻吩吡啶類藥物［10］，研究證實普拉格雷較氯吡格雷具有更快抑制血小板聚集作用(IPA)，其原因可能是普拉格雷活化代謝產物的濃度更高。特異性的P2Y12 ADP受體拮抗劑正在研究中，包括替卡格雷(ticagrelor)和坎格雷洛(cangrelor)，后者為替卡格雷的靜脈注射類似物。與氯吡格雷和普拉格雷不同，替卡格雷不是噻吩苯吡啶，其作用是獨特且可逆的。PLAT0遺傳學亞組研究結果顯示，替卡格雷在預防心源性死亡、心肌梗死和卒中方面均較氯吡格雷具有優(yōu)勢［11］，而坎格雷洛是一種靜脈應用的三磷酸腺苷類似物，直接、可逆地作用于P2Y12受體，坎格雷洛在急性冠狀動脈綜合征支架術患者中未表現(xiàn)出相對于600 mg負荷劑量氯吡格雷的優(yōu)勢，然而它在急性心肌梗死聯(lián)合溶栓方面依然有著良好的應用前景［12］。依諾格雷是正處于研究階段的新藥，直接、可逆地作用于P2Y12受體，有口服和靜脈2種給藥途徑。依諾格雷對血小板抑制作用起效比氯吡格雷快速，效力更強［13］。蛋白酶激活受體PARl介導的血小板活化主要促進病理性血栓形成，對保護性止血過程影響較小，故PAR1拮抗劑在發(fā)揮抗栓作用的同時，引起出血并發(fā)癥的風險降低。目前正在研究中的口服PAR1拮抗劑包括Vorapaxar(SCH530348)和E5555。

3.3 溶栓新藥 近年來，隨著分子生物學技術的發(fā)展以及藥物篩選手段的提高，溶栓藥物的研究取得了很大的進展，但距離理想的溶栓藥物仍有一定的距離。已經開發(fā)的第2、3代溶栓藥物，和以前的溶栓藥物相比雖然療效方面有了很大的改進，但依然存在不同程度的問題，如價格昂貴、抗原性強等。如何運用分子生物學技術和基因工程技術，設計出理想的溶栓藥物將是國內外醫(yī)藥界的研究熱點;同時開發(fā)新型天然溶栓藥物也將是今后研究的主流方向，如近年研制的水蛭素、Bivalirudni和一些低分子量抑制劑作為肝素的替代品，在臨床實驗中獲得了較好的結果。在蚯蚓體內發(fā)現(xiàn)纖溶酶EFE，從納豆中分離出的一種納豆激酶，對體內外血栓和纖維蛋白原均有顯著的降解作用，從華廣虻提取出纖溶活性蛋白TAFP，此外還有葡激酶、水蛭素［14］、蛇毒纖溶酶原激活劑以及吸血蝙蝠唾液纖溶酶原激活劑。目前已開發(fā)出的藥物去氨普酶，其在Ⅱ期臨床試驗急性肺栓塞病人治療中顯示出了與t－PA相似的治療效果［15］，該藥正在進行Ⅲ期臨床試驗，有望開發(fā)成為新的溶栓藥。

4 展望

雖然抗血栓藥物的研究已取得了很大的進展，但其總的研發(fā)環(huán)境并不樂觀。在現(xiàn)代西藥研究面臨困境時，發(fā)掘中醫(yī)藥精華、深入研究古今中醫(yī)藥治療心腦血管疾病的相關理論和實踐，從中研究開發(fā)出更好的抗血栓制劑顯得至關重要。中醫(yī)藥治療心腦血管疾病幾千年的實踐總結，積累了大量治療此類疾病的寶貴經驗。目前疏血通、脈絡寧、血栓通、丹參酮等中成藥制劑已在臨床取得了廣泛的應用［16－19］。任安靜通過收集相關資料，用Foxbase+2.0數據庫做統(tǒng)計分析，依據出現(xiàn)頻率排在前2O位的藥材為(1)化瘀止血藥:三七、生蒲黃;(2)活血化瘀藥:銀杏葉、川芎、丹參、紅花、水蛭、郁金、牛膝、桃仁;(3)補虛藥:補氣藥:人參、黃芪、黨參;補血藥:當歸;補陰藥:麥冬;(4)清熱涼血藥:牡丹皮、赤芍;(5)開竅藥:冰片、蘇合香;(6)理氣藥:薤白。結果顯示活血化瘀藥物使用率最高，為34.27%［20］，顯示心腦血管疾病的治療應以活血化瘀為基礎.這也與傳統(tǒng)中醫(yī)藥對心腦血管疾病辨證理論一致而血栓形成與傳統(tǒng)中醫(yī)瘀血內阻的理論在病理病機上具有高度的一致性。因此，著重于活血化瘀方劑的選擇，結合使用頻率較高的單味藥加減，單味藥選擇使用頻率較高的藥物進行有效成分的分離研究，是今后開發(fā)新型抗血栓中藥的主要研究方向。

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