PICK1/AMPA在藥物成癮后伏隔核突觸可塑性中的研究進(jìn)展

蔡 飛，張俊杰，袁維剛，朱 敏，阮必剛，丁雨濛

(1.咸寧學(xué)院藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，湖北 咸寧 437100;2.咸寧學(xué)院2008-2009級本科生)

藥物成癮是由依賴性藥物(如嗎啡、海洛因、可卡因或酒精等)與大腦獎賞系統(tǒng)相互作用產(chǎn)生的慢性、復(fù)發(fā)性腦病，主要表現(xiàn)為強(qiáng)迫性用藥和對藥物的持續(xù)性渴求，中腦-邊緣多巴胺獎賞系統(tǒng)中的伏隔核(Nucleus accumbens，NAc)和腹側(cè)被蓋區(qū)是參與藥物成癮最重要的兩個核團(tuán)。NAc不僅接受腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)多巴胺神經(jīng)元的抑制性投射，而且匯集了前額葉皮層、海馬、杏仁核等部位興奮性谷氨酸能神經(jīng)元的傳入末梢，谷氨酸參與神經(jīng)元的持久可塑性，在藥物成癮的形成和維持中起著不可替代的作用。

α-氨基羥甲基惡唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)受體是由GluR1-4亞基組成的一種離子型谷氨酸受體，在興奮性突觸傳遞中起重要作用。可卡因成癮的動物停藥后NAc中GluR1和GluR2/3在膜上與胞內(nèi)表達(dá)的比值增加，并且與行為敏化的增強(qiáng)程度相一致［1］。在NAc中短暫的表達(dá)wt-GluR1可減輕可卡因成癮所致的行為敏化(behavioral sensitization)，而表達(dá)失活型的pd-GluR1則加重其行為敏化［2］?？煽ㄒ虺砂a所致的行為敏化與NAc谷氨酸能神經(jīng)傳遞增強(qiáng)密切相關(guān)，抑制前額葉皮層神經(jīng)輸入可減少 NAc中谷氨酸含量及阻斷復(fù)吸，而在NAc內(nèi)微量注射AMPA能夠誘導(dǎo)可卡因復(fù)吸［3］。另外在 NAc中注入 AMPA受體拮抗劑CNQX或GluR1的反義寡核苷酸，可以阻斷可卡因復(fù)吸及減少條件性線索誘發(fā)的自身覓藥行為［3］。以上研究結(jié)果表明藥物成癮后NAc中AMPA受體的功能或(和)數(shù)目發(fā)生了重要變化，提示AMPA受體是參與成癮發(fā)生的關(guān)鍵分子，并且與行為敏化相關(guān)的覓藥行為和復(fù)吸有密切的聯(lián)系。

在海馬和小腦等腦區(qū)，AMPA受體插入或轉(zhuǎn)運到靜止突觸的表面，介導(dǎo)長時程增強(qiáng)(LTP)的發(fā)生和維持;而AMPA受體的內(nèi)吞或分解則使突觸后膜上的受體數(shù)目減少，參與長時程抑制(LTD)的誘導(dǎo)和維持。LTP/LTD是突觸可塑性的功能性指標(biāo)，在NAc中高頻刺激能夠誘發(fā)NMDA受體依賴的AMPA受體介導(dǎo)的LTP，反復(fù)注射嗎啡后急性停藥能損害LTP的產(chǎn)生［4］。敲除PSD-95的小鼠NAc中LTP表達(dá)明顯增強(qiáng)，同時增加急性可卡因所致的行為敏化。NAc中LTD的表達(dá)需要clathrin依賴的突觸后AMPA受體的內(nèi)吞，抑制clathrin介導(dǎo)的內(nèi)吞或者使用阻斷AMPA受體內(nèi)吞的GluR2干擾肽(GluR23Y)都可以抑制LTD的產(chǎn)生，靜脈或NAc中注射GluR23Y能夠阻斷安非他明引起的行為敏化［5］。通過自身覓藥方式給予可卡因，停藥后也使得NAc中LTD的形成受抑制［6］。最近的研究發(fā)現(xiàn)N-Acetylcysteine這種在臨床上和動物實驗中用來治療成癮后復(fù)吸的藥物，能夠逆轉(zhuǎn)可卡因所致NAc中LTP/LTD的損害［7］。以上研究結(jié)果表明，NAc中AMPA受體介導(dǎo)的LTP/LTD的變化與藥物成癮密切相關(guān)，特別是AMPA受體的內(nèi)吞及其介導(dǎo)的LTD改變是藥物成癮后行為敏化產(chǎn)生的重要原因之一，逆轉(zhuǎn)成癮藥物所致的LTP/LTD的異常變化可能對與行為敏化相關(guān)的復(fù)吸有治療作用。

我們有理由認(rèn)為，成癮藥物所致的AMPA受體改變及其介導(dǎo)的LTP/LTD變化是引起藥物成癮的主要原因之一。那么，哪些因素參與AMPA受體的調(diào)控作用引起NAc中LTP/LTD的改變從而參與藥物成癮的過程?其調(diào)節(jié)蛋白PICK1(Protein interacting with C kinase)在其中起著怎樣的作用?

PICK1蛋白是一種包含PDZ結(jié)構(gòu)域的錨定蛋白，它能與多種受體產(chǎn)生作用并調(diào)節(jié)它們的功能。在谷氨酸能神經(jīng)突觸后膜，PICK1與AMPA受體GluR2/3亞基的C末端相結(jié)合，使AMPA受體在突觸上定位并聚集，參與突觸后信號傳遞。另外PICK1與AMPA受體亞基結(jié)合后可調(diào)節(jié)AMPA受體的亞基組成，還能作為一個“橋梁”蛋白調(diào)控PKCα在細(xì)胞表面的定位和表達(dá)，進(jìn)而磷酸化AMPA受體(如GluR2)并調(diào)節(jié)其功能。在海馬和小腦等腦區(qū)，PICK1蛋白參與AMPA受體再循環(huán)中的上膜、下膜而介入突觸可塑性的過程。PICK1基因敲除、破壞PICK1-GluR2的連接作用或采用PDZ結(jié)構(gòu)域突變體都能夠抑制小腦Purkinje神經(jīng)元的LTD，轉(zhuǎn)染野生型PICK1則可逆轉(zhuǎn)LTD損害。在海馬神經(jīng)元，PICK1的過表達(dá)可增加NMDA受體依賴的AMPA受體介導(dǎo)的突觸傳遞，過表達(dá)PICK1或者表達(dá)pep2-EVKI這種能阻斷PICK1-GluR2連接作用的肽則能夠完全阻斷LTP的產(chǎn)生。另外采用RNA干擾阻斷PICK1或者采用基因敲除PICK1的方法都能夠阻斷海馬AMPA受體介導(dǎo)的LTP/LTD形成［8］。以上研究結(jié)果提示在小腦和海馬等腦區(qū)中，PICK1可調(diào)控AMPA受體功能及調(diào)節(jié)AMPA受體介導(dǎo)的LTP/LTD。而最近的研究發(fā)現(xiàn)可卡因成癮后NAc神經(jīng)元突觸膜中AMPA受體的表達(dá)變化與PICK1的表達(dá)并不一致［9］，我們最近的研究發(fā)現(xiàn)伏隔核微量注射PICK1抑制劑并不影響其突觸傳遞的變化。

綜上所述，現(xiàn)有資料表明AMPA受體及其介導(dǎo)的NAc突觸可塑性變化與藥物成癮密切相關(guān)，而PICK1參與AMPA受體再循環(huán)中的上膜、下膜過程而介入海馬和小腦的突觸可塑性，那么研究NAc中PICK1與AMPA受體表達(dá)和分布，PICK1與AMPA介導(dǎo)的突觸可塑性變化特別是與藥物成癮之間的關(guān)系將進(jìn)一步明確藥物成癮突觸可塑性發(fā)生的分子機(jī)制，加深對藥物成癮發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識，同時為以PICK1/AMPA為靶點控制藥物成癮提供新思路。

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