汪春運

葉酸治療抑郁癥

汪春運

葉酸也稱葉酸鹽、維生素Bc或維生素B9，是一種水溶性B簇維生素，存在于菠菜、橘子汁、酵母和小扁豆中。有六種形式:葉酸鹽、亞葉酸、甲酰四氫葉酸、四氫葉酸酯、甲叉四氫葉酸和甲基四氫葉酸鹽，后者又稱甲基葉酸鹽，是一種可用的葉酸形式，能穿越血腦屏障進入腦脊液［1］。

1 葉酸缺乏致抑郁癥

1.1 基礎

1.1.1 生理 甲叉四氫葉酸還原酶使葉酸轉化為甲基四氫葉酸鹽，后者聯合同型半胱氨酸，轉化為蛋氨酸，最終合成S－腺苷－L－蛋氨酸，作為甲基供體起作用，參與腦多巴胺(DA)、5－羥色胺(5－HT)和去甲腎上腺素(NE)合成，甲基四氫葉酸鹽還促進四氫生物蝶呤合成，參與DA、5－HT和NE合成。

1.1.2 病因 葉酸缺乏有四種原因。一是攝入不足，包括食物的葉酸含量不足和吸收不良，吸收不良性疾病包括萎縮性胃炎、空腸疾病或短腸綜合征;二是轉運缺陷，阻止葉酸運入細胞膜;三是代謝障礙，如甲叉四氫葉酸還原酶活性下降，導致機體得不到甲叉四氫葉酸鹽［1］;四是消耗過多，包括生理、病理和藥理性消耗過多，生理性消耗過多包括妊娠和情感應激，病理性消耗過多包括氧化應激(如白血病)和體內細菌過度消耗葉酸，藥理性消耗過多包括口服避孕藥、抗抽搐藥、酒精和煙草。

1.1.3 病理 當葉酸鹽缺乏時，導致甲基四氫葉酸鹽下降，同型半胱氨酸因不被使用而積蓄過多，S－腺苷－L－蛋氨酸合成下降，導致5－HT、DA和 NE 合成不足［1］，致抑郁。

1.1.4 指標 葉酸缺乏導致同型半胱氨酸積蓄，同型半胱氨酸血濃度比葉酸血濃度更好地反映葉酸缺乏。Kelly研究表明，70%的抑郁癥病人甲叉四氫葉酸還原酶C677T多態(tài)性陽性，該多態(tài)性降低酶活性，使葉酸鹽不能聯合同型半胱氫酸轉化為蛋氨酸，從而增加同型半胱氨酸血濃度［1］。

1.2 現象

1.2.1 流行病學 對芬蘭2682例中年男性的研究發(fā)現，含葉酸鹽的食物攝入最少者比攝入最多者抑郁癥狀率高57%。美國一項研究檢查近3000名15～39歲的人群，發(fā)現符合重性抑郁癥終生診斷標準者比不符合者的血清和紅細胞葉酸濃度顯著為低，但可能是抑郁癥的結果，而不是原因［1］。

1.2.2 降低療效 ①降低抗抑郁藥單一治療的有效率:Fava等發(fā)現，189例抑郁癥病人服氟西汀8周，葉酸不足者抗抑郁無效的機率是葉酸正常者的2.2倍;②降低抗抑郁藥強化治療的有效率:將氟西汀20mg/d治療8周無效者分為三組，第一組氟西汀增至40～60mg/d，第二組氟西汀20mg/d+去甲丙咪嗪 25～50mg/d，第三組氟西汀20mg/d+碳酸鋰300～600mg/d，三組葉酸不足者的有效率比葉酸正常者的顯著為低(7%:45%);③延遲抗抑郁藥起效:Papakostas等研究發(fā)現，葉酸不足的病人服氟西汀比葉酸正常的起效時間遲1.5 周［1］。

1.2.3 增加復燃 Papakostas等研究發(fā)現，在氟西汀持續(xù)治療期間，葉酸不足與抑郁復燃率的增加顯著關聯(P=0.04)［1］。

2 葉酸鹽單一治療抑郁癥

補充甲基四氫葉酸鹽或S－腺苷－L－蛋氨酸，可增加 DA、5－HT和 NE 合成，能抗抑郁［1］。因為葉酸鹽是體內的天然物質，故耐受良好。不過，一些研究指出，癌癥病人應避免服葉酸鹽［2］。2.1 老年抑郁 Guaraldi等給20例老年抑郁癥病人開放標簽單服甲基四氫葉酸鹽50mg/d，治療6周發(fā)現，21項漢密爾頓抑郁量表(HAMD－21)總分顯著下降(P ＜0.0001)，且無不良事件［2］。

2.2 伴酒精依賴的抑郁癥 DiPalma等發(fā)現，36例伴酒精依賴的抑郁癥病人(酒依賴可能引起葉酸鹽不足)單服甲基四氫葉酸鹽90mg/d，治療4周發(fā)現，HAMD－21總分顯著下降(P ＜0.01)，且無不良反應［2］。

2.3 伴癡呆的抑郁癥 Passeri等多中心雙盲研究給96例伴癡呆的抑郁癥病人單服甲基四氫葉酸鹽50mg/d，治療8周發(fā)現，HAMD總分顯著下降(P＜0.05)，其抗抑郁功效與曲唑酮100mg/d相等，甲基四氫葉酸鹽還顯著改善立即回憶(P＜0.05)，而曲唑酮則無改善。

3 葉酸鹽強化治療抑郁癥

3.1 葉酸 Coppen和ailey給服氟西汀20mg/d的重性抑郁癥病人隨機添加葉酸0.5mg/d(n=62)或安慰劑(n=65)，結果輔助葉酸組比輔助安慰劑組的抗抑郁效果好，不良事件少。當男女分開分析時，只有女性服葉酸強化改善的較多，并降低血漿同型半胱氨酸水平，而男性服葉酸0.5mg/d無效，不降低同型半胱氨酸水平，給男性葉酸增量或使用甲基四氫葉酸鹽可能有效。

3.2 甲基四氫葉酸鹽 Godfrey等給葉酸不足的重性抑郁癥病人(n=42)添加甲基四氫葉酸鹽15mg/d強化，比添加安慰劑組的更多改善癥狀［2］。

3.3 甲酰四氫葉酸 22例抑郁癥病人服抗抑郁藥至少4周，僅部分有效或無效，這些病人的基線葉酸不缺乏。Alpert等(2002)添加甲酰四氫葉酸15～30mg/d強化，8周后抑郁癥狀顯著減少，盡管緩解率僅19%。

3.4 有效亞組 抗抑郁藥添加葉酸鹽，下列三組抑郁癥病人更可能有效:①紅細胞葉酸水平低的抑郁癥病人;②葉酸水平低且共患其他疾病的抑郁癥病人，幾種內科疾病或其治療可降低葉酸水平，如卒中、冠心病、心血管疾病、糖尿病和風濕性關節(jié)炎，隨著共患疾病種類的增加，抗抑郁藥有效率下降;③伴中樞神經系統(CNS)葉酸缺乏的疾病，血漿或紅細胞葉酸鹽水平不能準確反映CNS葉酸水平［2］。

3.5 強化鋰治療 75例雙相和單相抑郁病人用鋰治療已有效，基線葉酸鹽水平不足，添加葉酸0.2mg/d強化治療1年，到1年時葉酸鹽水平較高(≥13μg/L)的病人情感病態(tài)減少40%，表明葉酸鹽可能減少殘余癥狀［2］。

1 Mischoulon D，Raab MF.The role of folate in depression and dementia［J］.J Clin Psychiatry.2007，68(Suppl 10):28 ～33.

2 Fava M.Augmenting antidepressants with folate:a clinical perspective［J］.J Clin Psychiatry，2007，68(Suppl 10):4 ～7.

R749.4

A

1007-3256(2012)04-0240-02

210029 南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院

(收稿:2011－09－23)