張大喜 綜述，周曉芳 審校

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院干部科，四川 成都 610072)

前瞻性和橫斷面研究表明，晨峰血壓(morning blood pressure surge，MBPS)增高是心血管疾病的獨(dú)立危險因素［1，2］，即使在非高血壓患者和血壓控制良好的高血壓患者中，MBPS增高也獨(dú)立于24小時血壓，是心血管疾病的獨(dú)立危險因素［3］。MBPS增高特別對于老年高血壓患者，具有較高的致殘率、致死率，嚴(yán)重威脅老年人的生命健康及生活質(zhì)量?，F(xiàn)在很多國家步入老齡化社會，美國現(xiàn)有老年人口(≥65歲)3400萬，2040年將達(dá)到7500萬，約占美國人口的20%［4］。因此，研究并控制MBPS，有助于降低心血管事件，特別是老年高血壓患者心血管事件的危險性。

1 血壓的晝夜節(jié)律特征及MBPS的定義

正常的血壓具有周期性的日間變異，24 h血壓呈“兩峰一谷”的晝夜節(jié)律，即夜間血壓較低，白天血壓波動在較高水平。晚8:00時左右血壓逐漸下降，至凌晨2:00～3:00時降至最低谷，之后血壓又復(fù)上升，至上午6:00～8:00時達(dá)到最高峰，然后血壓持續(xù)波動在較高水平，至下午4:00～6:00時出現(xiàn)第二個高峰，以后逐漸下降。無論血壓正常者還是高血壓患者，清晨覺醒并恢復(fù)直立體位后血壓會迅速上升，并在較短時間內(nèi)(2～4 h)達(dá)到較高的水平，這一現(xiàn)象稱為MBPS。

2 MBPS的發(fā)生機(jī)制及影響因素

MBPS的發(fā)生機(jī)制及影響因素目前尚未明確，可能的原因有以下幾種:①交感神經(jīng)系統(tǒng)激活。清醒前后交感神經(jīng)系統(tǒng)活性迅速增強(qiáng)，血漿中兒茶酚胺等縮血管物質(zhì)水平顯著升高，使周圍血管阻力增大及心率加快，心輸出量增加，還可改變正常的腎臟-容量關(guān)系，使晨起血壓急劇升高。但也有研究認(rèn)為休息時交感神經(jīng)系統(tǒng)張力增高增加白天和夜間收縮壓和舒張壓，但對MBPS無影響［5］。②腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活。血漿中腎素、血管緊張素和醛固酮清晨時段為分泌高峰，可通過擴(kuò)大血容量，促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺等機(jī)制，顯著升高血壓。③基因的影響:研究發(fā)現(xiàn)具有不同的下丘腦激素基因表達(dá)的小鼠，由于基因表達(dá)不同，影響MBPS［6］。④其它內(nèi)分泌體液因素及血液流變學(xué)變化，如內(nèi)皮素-1及腎上腺皮質(zhì)激素水平升高、腦型利鈉肽分泌增加、纖溶活性改變等，晨間血小板易于聚集，血液黏度增高［7］，可以通過增加外周阻力使血壓升高。⑤清晨時段動脈壓力感受器敏感性降低、動脈粥樣硬化、小動脈重構(gòu)(內(nèi)徑變小，壁/腔比例增加)［8］、血管收縮反應(yīng)性增強(qiáng)、氧化應(yīng)激等因素也導(dǎo)致了清晨血壓的升高。⑥其它因素，如睡眠質(zhì)量、空腹血糖［9］、年齡、性別［10］、種族、社會經(jīng)濟(jì)地位［11］、夜間溫度［12］、醒后劇烈運(yùn)動、季節(jié)(特別是冬季)、吸煙、酗酒［13］等，也在 MBPS形成的過程中起著重要作用。

3 MBPS的計(jì)算與識別

迄今為止，對于MBPS的計(jì)算方法尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)［14］。一般以動態(tài)血壓為基礎(chǔ)計(jì)算，常見的計(jì)算方法有:①起床后3小時內(nèi)的最高值減去起床前3小時內(nèi)的最低值。②起床后3小時內(nèi)的最高值減去起床時即刻值。③起床時即刻值減去起床前最后1次值。④起床后血壓每60分鐘或30分鐘上升速率。⑤起床后2小時內(nèi)的平均值減去起床前2小時內(nèi)的平均值。⑥起床后2小時內(nèi)的平均值減去夜間睡眠時的最低值(包括最低值在內(nèi)1小時的平均值)。不同計(jì)算方法所獲得的血壓晨峰數(shù)值可有顯著不同。一般認(rèn)為最后一種方法計(jì)算出來的值較為合理，≥35 mmHg認(rèn)為血壓晨峰升高。正常的MBPS是生理性現(xiàn)象，MBPS的過度升高是心血管危險因素。因此MBPS和心血管風(fēng)險之間不是線性關(guān)系，而是一個閾值。

4 MBPS與靶器官損害

MBPS導(dǎo)致靶器官損害的機(jī)制非常復(fù)雜。該時段內(nèi)兒茶酚胺活性水平的陡升可引起一系列不利效應(yīng)，如心率、血壓迅速增高心肌耗氧量增加，心肌供氧減少，凝血活動增強(qiáng)而纖溶活動減弱，血小板聚集力增強(qiáng)，心肌缺血閾值降低等，可能是清晨時心血管事件簇集現(xiàn)象的病理生理基礎(chǔ)。凌晨時血壓的迅速升高顯著增加心肌耗氧量，可能對心血管事件的高發(fā)起著促進(jìn)作用。近年來，多數(shù)研究表明血壓晨峰與靶器官損害有明顯相關(guān)性［15～18］。也有研究表明，在非杓型血壓患者中，MBPS升高，可以降低患者全因死亡率［19］。

4.1 血壓晨峰與心臟疾病 MBPS增高與LVMI和左室向心性肥厚、脈搏傳導(dǎo)速度、QRS波群離散度增加等相關(guān)。在一個120例高血壓患者的MBPS的研究中，調(diào)整了年齡、體重指數(shù)、性別、24小時收縮壓之后，發(fā)現(xiàn) MBPS增加與左心室肥大顯著相關(guān)［20］。研究表明，即使血壓水平控制良好的高血壓患者，MBPS增高也獨(dú)立于24小時平均血壓，白天血壓變異，夜間血壓下降程度，導(dǎo)致心肌重塑［21］。在一個對睡眠呼吸障礙，睡眠時暫停每小時＞5次，其它方面健康的140例兒童研究發(fā)現(xiàn):睡眠呼吸障礙可以引起MBPS增高，導(dǎo)致左心室肥大，心肌重塑［22］。

4.2 血壓晨峰與腦血管疾病 在一個519例老年高血壓患者的研究中發(fā)現(xiàn)，MBPS增高發(fā)生腦血管事件的風(fēng)險性增加，且獨(dú)立于24小時動態(tài)血壓水平和夜間血壓下降程度［23］。在日本進(jìn)行一個年齡≥40歲，1430例中風(fēng)患者長達(dá)10.4年的研究發(fā)現(xiàn)，MBPS增高可以引起腦卒中增加［24］。

4.3 血壓晨峰與腎臟疾病 具有晨峰現(xiàn)象的高血壓患者尿微量白蛋白排泄增加，慢性腎功能不全患者M(jìn)BPS明顯增高，均能夠明確MBPS對腎臟的損害。

4.4 血壓晨峰與動脈粥樣硬化 既往研究結(jié)果證實(shí)MBPS增高與頸動脈粥樣硬化密切相關(guān)。但是新近也有研究認(rèn)為頸動脈粥樣硬化與MBPS增高無關(guān)，與動態(tài)血壓水平和血壓變異性有關(guān)［25］。在MBPS增高的高血壓患者無癥狀頸部動脈斑塊的研究中發(fā)現(xiàn):頸部動脈斑塊泛素-蛋白酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致動脈硬化斑塊不穩(wěn)定，易導(dǎo)致斑塊破裂［26］。

另外研究發(fā)現(xiàn)，MBPS增高可以引起視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞［27］。

5 MBPS增高的防治

血壓晨峰現(xiàn)象是心血管事件的重要危險因素，充分關(guān)注MBPS增高，延緩或降低清晨血壓上升的速度與幅度，可以降低心血管事件發(fā)生的危險性。但是迄今有關(guān)控制血壓晨峰與患者獲益的研究尚少。治療上主要針對MBPS增高產(chǎn)生的機(jī)理，個體化選擇治療對策，抑制MBPS。目前的防止措施主要有:

5.1 生活方式干預(yù) 如晨醒后繼續(xù)臥床片刻或慢慢側(cè)身起床，起床后不劇烈運(yùn)動、吸煙、酗酒、喝咖啡、避免情緒激動等。

5.2 降低MBPS藥物的選擇 ①選擇長效的24 h平穩(wěn)降壓藥，即谷峰比值(T/Pratio)＞50%和平滑指數(shù)(SI)＞0.8的降壓藥。服用長效鈣拮抗劑或者長效ACEI、ARB等藥物，使24小時血壓保持平穩(wěn)，夜間服藥可能獲益更大［28，29］。在日本進(jìn)行的J-TOP(the Japan Morning Surge-Target Organ Protection study)研究發(fā)現(xiàn)，睡前給與坎地沙坦口服，在MBPS增高的患者尿蛋白肌酐比降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為睡眠時給予ARB口服，在降低蛋白尿方面優(yōu)于晨起服藥［30］。同類藥物不同品種降低MBPS的療效也有差異，有研究表明替米沙坦80 mg相比10 mg雷米普利能更有效降低MBPS［31］。②睡前服用 α腎上腺素能受體阻滯劑，抑制清晨α腎上腺素能神經(jīng)興奮引起的外周血管收縮。日本MBPS試驗(yàn)(Japan Morning surge-1，JMS-1)是一個雙盲、多中心的研究，入選了611例晨起收縮壓＞135 mmHg的高血壓患者。隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對照組，試驗(yàn)組睡前給予α受體阻斷劑多沙唑嗪片1～4 mg，服藥6個月后分析發(fā)現(xiàn)晨起、夜間血壓及尿蛋白肌酐比顯著降低。結(jié)論MBPS增高的高血壓患者，夜間給與多沙唑嗪能顯著降低MBPS及尿蛋白肌酐比［32］。不良反應(yīng)是左室直徑增加，但加用利尿劑可以避免左心室直徑增加，降低患者充血性心力衰竭的風(fēng)險［33］。③復(fù)方制劑及聯(lián)合用藥:有研究發(fā)現(xiàn)，分別于夜間和晨起給予氨氯地平/利尿劑的復(fù)合制劑(氨氯地平5 mg+氫氯噻嗪25 mg)，夜間給藥組MBPS降低更加明顯，并使一些患者的血壓由非杓型狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹蜖顟B(tài)［34］。④藥物緩釋制劑:把一些藥物制成緩釋制劑，例如纈沙坦緩釋制劑，使之在胃腸道緩慢釋放，降低晨間血壓［35］。⑤使用藥物定時釋放制劑(control extend release，COER)或分級釋放制劑(graded-release，GRD)，如臨睡前服用維拉帕米-COER或GRD-地爾硫卓，不僅能有效、安全降壓，尚有減慢心率、減少氧耗作用。⑥一些非特異性的治療方法，例如:應(yīng)用CYT006-AngQb疫苗，引起血管緊張素II免疫，未見嚴(yán)重副作用，可以有效降低白天血壓，特別是 MBPS［36］。

6 展望

大量研究表明MBPS增高與心腦血管事件的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。對于MBPS控制方法也有大量臨床研究，取得一定的效果，但有很多問題有待于進(jìn)一步研究:①血壓晨峰程度的判定標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，多種判定方法的可靠性有待進(jìn)一步對比研究，哪種MBPS的計(jì)算方法更能提示心血管的危險性，能有效排除夜間高血壓、非杓型血壓的影響。②MBPS增高引起靶器官損害的病理生理閾值是多少。在不同的年齡段是否相同。③目前研究顯示通過動態(tài)血壓監(jiān)測判定血壓晝夜節(jié)律及晨峰狀況的可重復(fù)性差，重復(fù)性較差的意義是什么;是心血管危險性的影響因素嗎。④控制血壓晨峰是否獨(dú)立于24小時血壓，減少或逆轉(zhuǎn)靶器官損害、預(yù)防心腦血管事件。⑤哪類藥物更好地降低MBPS增高，減少心血管事件。

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