吳限，高夕雷，孫文，吳鳳會(huì)，錢雷

(濱海縣人民醫(yī)院，江蘇鹽城224500)

雙劑量乙肝免疫球蛋白聯(lián)合乙肝疫苗阻斷乙肝母嬰傳播的效果調(diào)查

吳限，高夕雷，孫文，吳鳳會(huì)，錢雷*

(濱?？h人民醫(yī)院，江蘇鹽城224500)

目的回顧性調(diào)查分析乙肝表面抗原(HBsAg)陽性孕婦所生的嬰兒經(jīng)聯(lián)合接種乙肝疫苗和雙劑量200 IU乙肝免疫球蛋白(HBIG)后產(chǎn)生的預(yù)防效果。方法研究對(duì)象為320例HBsAg陽性孕婦所生的嬰兒，出生后聯(lián)合接種10 mg乙肝疫苗(0、1、6個(gè)月)和雙劑量200 IU HBIG(0、2周)，出生后第7個(gè)月檢測(cè)嬰兒血液HBsAg和抗HBs濃度。結(jié)果2.8%的嬰兒(9/320)乙肝免疫預(yù)防失敗(HBsAg陽性)，2.5%的嬰兒(8/320)呈免疫應(yīng)答無反應(yīng)(抗HBs濃度＜10 IU/L)，94.7%的嬰兒(303/320)免疫應(yīng)答有反應(yīng)(抗HBs≥10 IU/L)。HBeAg陰性和HBeAg陽性孕婦所生的嬰兒免疫接種失敗率分別為0%和5.17%(P＜0.05)，HBV DNA陰性和HBV DNA陽性孕婦所生的嬰兒免疫接種失敗率分別為0%和4.41%(P＜0.05)，但母親HBeAg和HBV DNA陽性與嬰兒對(duì)乙肝疫苗無免疫應(yīng)答不相關(guān)(P＞0.05)。結(jié)論通過聯(lián)合乙肝疫苗和雙劑量200 IU HBIG接種，絕大多數(shù)嬰兒(94.7%)在出生后第7個(gè)月可產(chǎn)生保護(hù)性抗體，母親HBeAg和HBV DNA可影響嬰兒的乙肝免疫預(yù)防失敗率，但與嬰兒對(duì)乙肝疫苗免疫應(yīng)答無反應(yīng)不相關(guān)。

乙肝疫苗；乙肝免疫球蛋白

乙型肝炎是嚴(yán)重危害人類健康的主要傳染病，主動(dòng)和被動(dòng)免疫是預(yù)防乙型肝炎感染最有效的方法，阻斷乙型肝炎病毒(HBV)母嬰傳播是我國(guó)控制乙肝流行的重要措施。乙肝表面抗原(HBsAg)陽性母親所生的嬰兒出生后聯(lián)合接種乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)可顯著降低乙型肝炎的感染率[1]，其預(yù)防效果顯著好于單獨(dú)接種乙肝疫苗或HBIG[2]，較多的研究報(bào)道了接種乙肝疫苗和/或單劑量HBIG的預(yù)防效果，本研究回顧性調(diào)查分析HBsAg陽性孕婦所生的嬰兒經(jīng)聯(lián)合接種乙肝疫苗和雙劑量200 IU HBIG后產(chǎn)生的預(yù)防效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2008年2月1日至2010年4月30日在濱?？h人民醫(yī)院剖宮產(chǎn)或陰道分娩的HBsAg陽性孕婦及所生足月新生兒作為研究對(duì)象。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)為：HBsAg陽性孕婦未接受抗病毒、免疫調(diào)節(jié)治療，孕齡≥37周，無人類免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染，無妊娠合并癥和并發(fā)癥；新生兒出生體重≥2 500 g，出生1 min新生兒Apgar評(píng)分8～10分，新生兒無窒息史，母乳喂養(yǎng)。

1.2 免疫方法所有嬰兒出生后6 h內(nèi)和生后3～4周時(shí)各肌注200 IU HBIG(1.0 ml)(成都生物制品研究所)，出生后24 h內(nèi)、1個(gè)月、6個(gè)月分別肌內(nèi)注射10 μg(0.5 ml)重組乙型肝炎疫苗(大連漢信生物制藥)。

1.3 隨訪為了保證觀察對(duì)象按規(guī)定的免疫程序及時(shí)接種，利用電話、上門走訪等多種形式了解觀察對(duì)象接種情況。對(duì)486名觀察對(duì)象隨訪4次，按免疫程序完成相應(yīng)針次的HBIG和乙肝疫苗接種。但由于人口流動(dòng)性較大，最終只有320例收集到全部血清學(xué)數(shù)據(jù)和接種副作用。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)孕婦、7個(gè)月齡的嬰兒采集靜脈血標(biāo)本，采用化學(xué)發(fā)光法定量檢測(cè)HBsAg和HBeAg濃度，試劑盒購(gòu)自Abbott公司，儀器為Architect?i2000；實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測(cè)血清孕婦HBV DNA，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自達(dá)安基因有限公司，熒光定量PCR擴(kuò)增儀為ABI7300。

1.5 乙肝母嬰傳播判定標(biāo)準(zhǔn)嬰兒HBsAg陽性者判定為乙肝預(yù)防接種失敗，嬰兒血清抗HBs濃度＜10 IU/L、10～100 IU/L、100～1 000 IU/L、≥1 000 IU/L分別界定為預(yù)防接種免疫應(yīng)答無反應(yīng)、低反應(yīng)、中度反應(yīng)、高度反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用Stata統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行方差齊性、正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，作雙側(cè)檢驗(yàn)，取P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 孕婦HBsAg篩檢情況及觀察對(duì)象的確定共篩查孕婦8 502例，查出HBsAg陽性486例，陽性率為5.7%，490例新生兒(有4對(duì)雙胞胎)中因母親抗病毒治療(n=1)、同時(shí)感染HIV(n=1)、低出生體重兒(n=4)、早產(chǎn)(n=5)、7個(gè)月時(shí)未檢測(cè)血液(n=88)、觀察對(duì)象隨父母外出(n=71)等未被確定為本項(xiàng)目觀察對(duì)象。有320例嬰兒完成了全程觀察，其母親55.9%為HBeAg陽性(n=179)、65.9%血清HBV DNA陽性(n=211)。

2.2 乙肝母嬰傳播阻斷效果320例嬰兒在出生后第7個(gè)月有9例HBsAg陽性，感染率為2.81%(9/ 320)，其母親均為HBV DNA和HBeAg陽性。母親HBeAg陰性和HBeAg陽性所生的嬰兒乙肝免疫接種失敗率分別為0%和5.17%(P＜0.05)，母親HBV DNA陰性和HBV DNA陽性所生的嬰兒乙肝免疫接種失敗率分別為0%和4.41%(P＜0.05)。2.5%的嬰兒抗HBs濃度＜10 IU/L(8/320)，94.7%的嬰兒(303/320)抗HBs≥10 IU/L?？笻Bs≥10 IU/L的兒童中，11例抗HBs濃度為10～99 IU/L，呈免疫接種低反應(yīng)；96例呈中度反應(yīng)，其余196例為高度反應(yīng)。

2.3 免疫預(yù)防失敗相關(guān)因素分析9例乙肝母嬰傳播阻斷失敗相關(guān)因素分析見表1。結(jié)果顯示，母親HBeAg陽性和HBV DNA陽性與嬰兒的乙肝免疫預(yù)防失敗密切相關(guān)(P＜0.05)。其他因素如：產(chǎn)前谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、嬰兒出生體重、孕齡、1 min Apgar評(píng)分與兒童的乙肝免疫預(yù)防失敗不相關(guān)(P＞0.05)。

表1 乙肝母嬰傳播阻斷失敗相關(guān)因素分析()

表1 乙肝母嬰傳播阻斷失敗相關(guān)因素分析()

性別(女:男)孕婦年齡(歲)母親HBeAg陽性[例(%)]母親HBVDNA陽性[例(%)]產(chǎn)前ALT(IU/L)孕齡(周)嬰兒出生體重(kg) 1 minApgar評(píng)分(分) 3:6 27.4±5.2 9(100) 9(100) 17.2±8.6 39.5±1.3 3.29±0.41 9.3±1.1 142:169 27.8±4.2 165(53.1) 195(62.7) 19.8±14.4 39.3±1.1 3.39±0.42 9.4±0.7 0.115 0.513＜0.001 0.002 0.663 0.383 0.305 0.450

2.4 嬰兒對(duì)乙肝免疫接種無反應(yīng)相關(guān)因素分析311例母嬰傳播阻斷未失敗嬰兒中，有8例抗HBs濃度＜10 IU/L，呈免疫接種無反應(yīng)。母親HBeAg陽性、HBV DNA陽性、產(chǎn)前谷丙轉(zhuǎn)氨酶、嬰兒出生體重、孕齡、1 min Apgar評(píng)分與嬰兒對(duì)乙肝免疫接種無應(yīng)答不相關(guān)(P＞0.05)，結(jié)果見表2。

表2 乙肝免疫接種無反應(yīng)相關(guān)因素分析()

表2 乙肝免疫接種無反應(yīng)相關(guān)因素分析()

性別(女:男)孕婦年齡(歲)母親HBeAg陽性[例(%)]母親HBVDNA陽性[例(%)]產(chǎn)前ALT(IU/L)孕齡(周)嬰兒出生體重(kg) 1 minApgar評(píng)分(分) 3:5 28.9±6.2 5(62.5) 5(62.5) 24.2±9.5 38.9±1.5 3.29±0.45 9.6±0.5 141:162 27.8±4.2 162(53.4) 192(63.3) 19.8±14.4 39.3±1.1 3.39±0.42 9.5±0.7 0.623 0.536 0.734 0.876 0.604 0.275 0.306 0.428

2.5 HBeAg/HBV DNA對(duì)嬰兒免疫反應(yīng)強(qiáng)度的影響311例母嬰傳播阻斷未失敗嬰兒進(jìn)一步根據(jù)母親HBeAg、HBV DNA進(jìn)行分組，結(jié)果見圖1。嬰兒免疫無反應(yīng)、低反應(yīng)、中度反應(yīng)、高度反應(yīng)百分率在母親HBeAg陽性組和HBeAg陰性組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，在母親HBV DNA陽性組和HBV DNA陰性組差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.6 免疫接種安全性完成了全程觀察的320例研究對(duì)象中，3例報(bào)告有副作用，分別為蕁麻疹、發(fā)熱、注射部位局部反應(yīng)。

圖1 母親HBeAg/HBVDNA對(duì)嬰兒乙肝免疫應(yīng)答強(qiáng)度的影響

3 討論

聯(lián)合使用乙肝疫苗和HBIG能顯著降低乙型肝炎病毒的垂直傳播[2]，Beasley等[3]報(bào)道172例HBeAg陽性乙肝孕婦所生的嬰兒經(jīng)聯(lián)合乙肝疫苗和HBIG免疫接種后，在出生2年時(shí)檢測(cè)嬰兒的HBsAg陽性率為6%，與單獨(dú)使用乙肝疫苗或HBIG相比顯著降低。本調(diào)查結(jié)果也證實(shí)，聯(lián)合使用重組乙肝疫苗和HBIG的乙肝免疫接種程序?qū)σ腋文笅雮鞑サ淖钄嘈Ч黠@，94.7%的嬰兒體內(nèi)產(chǎn)生保護(hù)性抗體(抗HBs≥10 IU/L)。美國(guó)疾病控制預(yù)防中心(CDC)和免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)(ACIP)聯(lián)合推薦對(duì)母親為乙肝患者的嬰兒聯(lián)合使用乙肝疫苗和HBIG[4]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)也推薦類似的免疫接種程序[5]。

盡管聯(lián)合接種了乙肝疫苗和HBIG，本次調(diào)查中仍然有2.8%的嬰兒感染乙肝病毒，其母親全部為HBeAg和HBV DNA陽性，與有關(guān)報(bào)道相吻合[6-7]，說明HBsAg陽性孕婦所生的嬰兒乙肝免疫接種失敗主要與母親血液中HBeAg和HBV DNA陽性有關(guān)。Song等[8]對(duì)聯(lián)合使用了乙肝疫苗和單劑量HBIG接種程序的效果進(jìn)行了調(diào)查，144例HBsAg陽性孕婦(81例HBeAg陽性和64例HBV DNA陽性)所生的嬰兒乙肝免疫接種失敗率達(dá)11.8%，因觀察對(duì)象的臨床特征與本次研究相似，因此提示聯(lián)合使用乙肝疫苗和雙劑量HBIG的預(yù)防效果可能優(yōu)于聯(lián)合使用單劑量HBIG和乙肝疫苗。

絕大多數(shù)HBsAg陽性孕婦所生嬰兒能產(chǎn)生保護(hù)性的抗體，但仍有部份嬰兒呈免疫應(yīng)答無反應(yīng)或低反應(yīng)，本次調(diào)查中，有2.5%的嬰兒(8/320)呈無反應(yīng)，3.43%的嬰兒(11/320)呈低反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)母親HBeAg陽性、HBV DNA陽性、產(chǎn)前谷丙轉(zhuǎn)氨酶、嬰兒出生體重、孕齡、1 min Apgar評(píng)分與嬰兒對(duì)乙肝免疫接種無應(yīng)答相關(guān)。對(duì)乙肝疫苗無應(yīng)答的免疫機(jī)制尚不完全清楚，可能與患者的年齡、性別、體重、吸煙和疫苗的質(zhì)量有一定的關(guān)系，Yen等[9]研究表明，性別、年齡超過40歲、抗HBc陽性與對(duì)乙肝疫苗的無應(yīng)答有關(guān)，延遲免疫接種、早產(chǎn)、低體重兒也可能與免疫接種失敗有關(guān)[10]。也有研究表明對(duì)乙肝疫苗無應(yīng)答與患者的HLA基因有關(guān)[11]。

本次調(diào)查對(duì)母親HBeAg、HBV DNA對(duì)嬰兒免疫反應(yīng)強(qiáng)度的影響進(jìn)行分析，乙肝母嬰傳播阻斷未失敗的人群中，母親HBV DNA與HBeAg并未對(duì)嬰兒的免疫應(yīng)答強(qiáng)度產(chǎn)生影響，各組無反應(yīng)、低反應(yīng)、中度反應(yīng)和高反應(yīng)比例的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示對(duì)乙肝疫苗接種未失敗嬰兒而言，母親血清中HBeAg狀態(tài)與HBV DNA水平不影響其產(chǎn)生保護(hù)性抗體的免疫反應(yīng)強(qiáng)度。

綜上所述，聯(lián)合使用三劑量的乙肝疫苗和雙劑量的HBIG對(duì)HBsAg陽性孕婦所生嬰兒在出生后7個(gè)月內(nèi)具有良好的保護(hù)作用，母親血清中HBV DNA陽性與HBeAg陽性可導(dǎo)致嬰兒的免疫預(yù)防失敗，但與嬰兒對(duì)乙肝疫苗免疫應(yīng)答無反應(yīng)不相關(guān)。此接種程序?qū)雰旱拈L(zhǎng)期保護(hù)作用值得進(jìn)一步觀察和研究。

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Protective effect of Hepatitis B vaccine combined with two-dose Hepatitis B immunoglobulin on infants born from HBsAg-positive mothers.

WU Xian,GAO Xi-lei,SUN Wen,WU Feng-hui,QIAN Lei*.People's Hospital ofBinghai County，Yancheng 224500,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo investigate the protective effect of Hepatitis B vaccine combined with two-dose Hepatitis B immunoglobulin on infants born from HBsAg-positive mothers.MethodsThree hundred and twenty infants from HBsAg-positive mothers were included.All the infants were given three doses of 10 mg HB vaccine(at 0, 1 and 6 months of age)and two-dose of 200 IU HBIG(at birth and in 2 weeks of age).Serum HBsAg and antibody to HBsAg(anti-HBs)in all the infants were determined at 7 months of age.ResultsAmong the 320 infants,2.8%infants were immunoprophylaxis failure(positive for HBsAg),2.5%infants did not response-(anti-HBs＜10 IU/L),and 94.7%infants responsed.The immunoprophylaxis failure rate was at 0%and 5.17%for the infants of HBeAg-negative and HBeAg-positive mothers(P＜0.05).Infants from mothers with detectable HBVDNA had higher incidence of immunoprophylaxis failure than those of mothers without detectable HBV DNA(4.41%vs 0%,P＜0.05).Maternal HBeAg-positive and HBV DNA detectable were not associated with the non-response to HB vaccination(P＞0.05). ConclusionThrough vaccination by three doses of HB vaccine and two-dose of HBIG,the majority of infants achieved a protective level of anti-HBs at 7 months of age.Maternal HBeAg and HBV DNAcontribute to the immunoprophylaxis failure,but not contribute to the no response to HBV vaccination.

Hepatitis B Vaccine,Hepatitis B immunoglobulin

R373.2

A

1003—6350（2012）21—011—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.21.005

2012-04-13)

吳限(1966—)，男，江蘇省濱?？h人，副主任醫(yī)師，學(xué)士，主要研究方向：公共衛(wèi)生管理。

*通訊作者：錢雷，碩士，副主任技師。E-mail:369721666@qq.com