陳志飛 王元凱 嚴亞賢 李樹清 于翠 楊翠云 孫建和

(1.上海出入境檢驗檢疫局 上海 200135;2.上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院)

1 前言

真菌毒素(Mycotoxin)是由真菌產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了400多種，其中危害最嚴重的是曲霉菌、鐮刀菌和青霉菌所產(chǎn)的毒素。毒性較強的真菌毒素包括了黃曲霉毒素(Aflatoxins，AFT)、玉米赤霉烯酮(Zearalenone，ZEN)、伏馬毒素(Fumonisins，F(xiàn)B)、赭曲霉毒素A(OchratoxinA，OTA)、脫氧雪腐鐮刀菌烯醇(Deoxynivalenol，DON)。目前，世界各地對于真菌毒素污染的報道日漸增多，其中同一地區(qū)檢出多種不同真菌毒素，或同一真菌毒素同時在世界各地被報道，而受污染的也不僅限于玉米、小麥、大麥等谷物，亦有中藥材等藥用植物、水果、牛奶等。為了保障人民群眾健康，有效減少真菌毒素污染及危害程度，確保進出口相關(guān)產(chǎn)品的安全，本文總結(jié)分析了各國報道的真菌毒素污染狀況和相關(guān)的毒性研究。

2 真菌毒素污染狀況及分析

2.1 黃曲霉毒素(AFT)

AFT是由曲霉屬(Aspergillus)中的黃曲霉和寄生曲霉產(chǎn)生，其衍生物共有20多種，為化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的二呋喃香豆素的衍生化合物，毒性最強的為AF B1/M1。AFT作為被世界衛(wèi)生組織(WHO)的癌癥研究機構(gòu)(IARC)劃定到A組，即“人類致癌物”，其引起的關(guān)注較多，相關(guān)報道也較多。根據(jù)最新研究，歐洲［1］、美洲［2］、亞洲［3］、非洲等都有被 AFT 污染并檢測出的相關(guān)報道。而受污染的植物也不僅限于花生［3］、大豆和玉米［2］等谷物和豆類及牛奶及奶制品［1］，還包括了山藥、木薯、開心果、橙子、蘋果、葡萄干，無花果干、中藥材和其他藥用植物等。其中牛奶及奶制品中的AFT是由奶牛食用了含AFT的霉變飼料，其中的AFT經(jīng)代謝進入牛奶中。2011年12月某品牌牛奶中AF M1超標就是這個原因。由于AFT性質(zhì)穩(wěn)定，在奶制品加工過程中不易去除，導(dǎo)致奶酪等相關(guān)奶制品中也可能會檢測出AFT。根據(jù)2010年的報道，在多省市采集的215份樣品中，53.02%的玉米樣品還受到AFT的污染，其中有5.58%的樣品中AF B1含量超過了我國規(guī)定的20μg/kg限量標準，尤以云南、廣西樣品受污染較重［4］。

2.2 玉米赤霉烯酮(ZEN)

ZEN是由鐮刀菌屬(Fusarium)產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物。通過對世界上近二十個國家的谷物及動物飼料中的真菌毒素含量的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，很多國家的谷物和動物飼料都不同程度地受到ZEN的污染并已導(dǎo)致了對家畜的毒害。西班牙［5］、美國、尼日利亞、德國、保加利亞、突尼斯等國家近期均有受到ZEN污染的報道。受感染的農(nóng)產(chǎn)品包括了大麥［5］、玉米和其他谷物［6］，還包括牛奶［7］、食用油類、人參等。其中食用油中的ZEN是由霉變原料中的ZEN引入，而牛奶中出現(xiàn)的原因和AFT一致，均由奶牛食用霉變飼料引起。根據(jù)我國學(xué)者對13個省市小麥粉和玉米粉的檢測，ZEN的污染較為嚴重，小麥粉(玉米制品)中ZEN的陽性率、污染水平均值、污染水平中位數(shù)、污染水平范圍分別為 53.42%(87.61%)、5.05μg/kg(40.87μg/kg)、0.30μg/kg(8.04μg/kg)、0.30 － 55.01μg/kg(0.30 －942.60μg/kg。與我國規(guī)定的食品中 60μg/kg的ZEN限量標準相比，超標率為15.56%［8］。

2.3 伏馬毒素(FB)

FB是一組主要由鐮刀菌屬產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物。在自然界中分布廣泛，且危害性較大。已發(fā)現(xiàn)的FB結(jié)構(gòu)類似物主要分為A、B、C、P四類，包括FA1、FA2、FB1、FB2、FB3、FB4、FC1、FC2、FC3、FC4、FP1 等，其中毒性最大的是FB1、FB2，這2種真菌毒素已被IARC劃分到2B組，即“人類可能的致癌物”。根據(jù)最近的報道，很多國家均受到FB的污染，涉及的農(nóng)產(chǎn)品包括了玉米［9］、大麥等谷物，還包括了茶葉、藥用植物、啤酒［10］、動物內(nèi)臟等。其中啤酒中的FB是因為原材料中含有的毒素保留在最終產(chǎn)品中。根據(jù)2010年遼寧、山東和河南三省玉米樣品中FB1和FB2進行了檢測，結(jié)果顯示，45.7% 的遼寧樣品中FB(FB1+FB2)含量超過美國限量標準(2000μg/kg)，而山東和河南分別有14.3%和7.9%的樣品高于這一標準［11］。

2.4 赭曲霉毒素A(OTA)

赭曲霉毒素(OT)是由曲霉屬和青霉屬(Penicillium)產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，是污染谷物食品與飼料的重要真菌毒素，共有A、B、C和α四種衍生物。其中毒性最大、分布最廣、對農(nóng)作物的污染最重的是OTA。世界很多國家在近期報道了OTA的污染狀況，受污染的農(nóng)產(chǎn)品除了谷物及谷物制品，還包括了葡萄和葡萄酒［12］、栗子、香腸、啤酒［13］、可可豆及巧克力、干辣椒［14］、水果、甘草等。根據(jù)研究者對我國6個不同省區(qū)的玉米、小麥和大米747份樣品中OTA的污染水平，結(jié)果表明玉米樣品的污染率為4.32%，最大污染水平為2.01μg/kg;小麥樣品的污染率為12.43%，最大污染水平為1.47μg/kg;大米樣品的污染率為6.52%，最大污染水平為0.82μg/kg［15］。

2.5 脫氧雪腐鐮刀菌烯醇(DON)

DON又稱嘔吐毒素，是鐮刀菌產(chǎn)生的一種真菌毒素，屬單端孢霉烯族B族化合物。DON的污染廣泛存在于全球很多國家，主要污染小麥［16］、大麥、燕麥、玉米［17］等谷類作物，在一些谷物制品［18］和牛奶、蛋類中也有發(fā)現(xiàn)DON殘留。根據(jù)對我國小麥粉和玉米制品的研究，DON是污染較重、檢出率較高的毒素，在小麥粉(玉米制品)中的陽性率、污染水平均值、污染水平中位數(shù)、污染水平范圍分別為100%(97.41%)、178.44μg/kg(272.18μg/kg)、96.50μg/kg(154.30μg/kg)、0.50 － 2995.10μg/kg(0.30 －2802.80μg/kg)。按照我國規(guī)定的食品(玉米、小麥)中1000μg/kg的DON限量標準，超標率分別為1.71% 和4.61%［8］。

2.6 重要真菌毒素的污染趨勢分析

通過分析重要真菌毒素的污染狀況，發(fā)現(xiàn)真菌毒素對農(nóng)產(chǎn)品及食品的污染呈現(xiàn)污染面積增大、受污染國家增多、受污染植物或產(chǎn)品種類增加的特點。從受污染植物及產(chǎn)品上看，仍集中在谷物、水果、牛奶及產(chǎn)品中，同時還有少量藥用植物、肉類、茶葉、蔬菜等收到污染。因此，除了需要加強對重點產(chǎn)品如谷物、水果、牛奶及產(chǎn)品的檢測，還需要將檢測擴大至藥用植物、肉類、茶葉、蔬菜等方面。

3 真菌毒素的毒性與限量標準

3.1 AFT 的毒性

AFT作為致癌物對人畜有非常強的毒性，還有誘變和致畸作用，但對不同動物的毒性并不一致。如對某些動物的毒性主要為肝毒性作用，而對另一些動物的毒性主要為致肝癌作用［19］。AFT導(dǎo)致的肝臟病變，包括出血性壞死，脂肪浸潤和膽管浸潤。其毒性隨劑量，年齡，性別，品種，接觸途徑，營養(yǎng)狀況和飲食的不同而會有變化。致癌毒性最強的為AFB1和AFM1。AFB1的致癌性是由于細胞酶代謝活化了相應(yīng)的2，3－環(huán)氧化物，AFB1與之形成化合物，并與DNA共價結(jié)合產(chǎn)生不可逆突變。AFB1－2，3－環(huán)氧化合物也可以結(jié)合特定蛋白質(zhì)并產(chǎn)生相應(yīng)毒性。AFT除了影響肝臟，造成肝炎、肝癌、肝硬化外，也可損害其他器官，如腎臟、心臟、脾、胰，而且AFT還具有抑制免疫機能［20］，損害代謝、生殖功能［21］等毒性作用。其中毒性最強的AFB1的半數(shù)致死量為0.36 mg/kg體重，屬特劇毒的毒物范圍。食品和飼料中AFT的量超過1mg/kg就有劇毒，其毒性是氰化鉀的10倍，為砒霜的68倍。

3.2 ZEN 的毒性

ZEN具有很強的生殖毒性和致畸性，最顯著的是致早熟發(fā)育等雌激素毒性作用，在其他方面也有很強的毒性。在生殖毒性方面，由于ZEN與雌激素在結(jié)構(gòu)上相似，能像雌激素一樣，與雌激素受體結(jié)合，從而發(fā)生一系列擬雌激素效應(yīng)。通過對小鼠子宮發(fā)育的影響和豬體外試驗，發(fā)現(xiàn)ZEN對小鼠子宮發(fā)育和豬的精液有毒性作用［22］。

在DNA損傷毒性方面，主要表現(xiàn)在結(jié)構(gòu)失常，如出現(xiàn)缺口，部分堿基配對形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)等。對小鼠腹腔注射ZEN，發(fā)現(xiàn)ZEN誘導(dǎo)染色體不同類型的變異、畸形。ZEN還能誘導(dǎo)細胞核病變、損害細菌SOS修復(fù)，增加細胞姐妹染色單體交換率［23］。

ZEN可對人和家畜的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，使人和家畜的免疫力降低。通過ZEN對外周血液單核細胞影響的研究，發(fā)現(xiàn)高濃度的ZEN(30μg/mL)能夠抑制T和B淋巴細胞的增殖。同時發(fā)現(xiàn)，ZEN能影響靶細胞新陳代謝，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成被阻止［24］，并能影響細胞完整性。根據(jù)聯(lián)合食品添加劑專家委員會(JECFA)規(guī)定的每日耐受攝入量(tolerable daily intake，TDI，μg/kg·d)，ZEN 的 TDI應(yīng)≤0.2 μg/kg·d。

3.3 FB 的毒性

FB可致馬大腦白質(zhì)軟化癥，對肝臟的影響主要是在小葉中心地區(qū)出現(xiàn)纖維化，造成肝臟損傷。同時，F(xiàn)B可致豬肺水腫和胸腔積水，表現(xiàn)肺水腫綜合征，胸腔堆積有黃色液體。通過向小鼠飼喂含有FB的飼料，發(fā)現(xiàn)可誘發(fā)大鼠肝癌［25］。FB1還發(fā)現(xiàn)對對懷孕小鼠的胎兒發(fā)育有嚴重影響，引起體重減輕和胎兒骨骼發(fā)育遲緩。

部分地區(qū)的流行病學(xué)研究顯示，F(xiàn)B與人類食道癌的發(fā)生密切相關(guān)。如在南非特蘭斯凱地區(qū)、意大利東北部和我國林縣［26］均發(fā)現(xiàn)玉米中FB1含量與食道癌發(fā)病率之間有明顯相關(guān)性。FB的分子結(jié)構(gòu)與人或動物機體內(nèi)的神經(jīng)鞘氨醇極為相似，因此在神經(jīng)鞘脂類的代謝過程中，F(xiàn)B競爭性地結(jié)合神經(jīng)鞘氨醇N－2?；D(zhuǎn)移酶，從而抑制了神經(jīng)鞘氨醇的生物合成，阻礙了鞘脂類代謝［27］。而神經(jīng)鞘脂類是真核生物細胞膜的重要構(gòu)成成分，在細胞的生長分化過程中起著關(guān)鍵作用，因而一旦其代謝被破壞，將引發(fā)各種疾病的發(fā)生。國際癌癥研究院(IARC)將FB定為2B類致癌物質(zhì)(可能是人類致癌物)。FB的TDI為2μg/kg·d。

3.4 OTA 的毒性

OTA具有很強的腎臟和肝臟毒性，還具有致癌、致畸和致突變性。其毒性作用機理主要為抑制ATP的合成，降低蛋白質(zhì)合成并破壞DNA及RNA的合成，增加細胞中的脂質(zhì)過氧化物［28］并破壞鈣的動態(tài)平衡等。OTA的毒性可分為急性毒性和慢性毒性。急性毒性由短期大量攝入OTA引起，表現(xiàn)為體重下降、腹瀉、多尿、多飲和脫水，最后可能死亡。慢性毒性是由于長期攝入一定量的OTA引起，表現(xiàn)為對臟器(腎臟［29］、肝臟)的損傷。此外，OTA還具有免疫抑制毒性，細胞毒性，神經(jīng)毒性，遺傳毒性和致癌毒性［30］。OTA 的 TDI為17.1 μg/kg·d。

3.5 DON 的毒性

DON針對不同種屬的動物，其毒性差異較大。DON對馬、豬、猴、兔子、貓和鴿子的毒性較大，急性中毒癥狀主要是站立不穩(wěn)、反應(yīng)遲鈍、豎毛、嘔吐、食欲下降等，并有可能死亡。此外，嘔吐癥狀是DON毒性的一個重要方面，致嘔吐作用的機理主要包括了DON對黏膜的刺激作用和對中樞神經(jīng)的作用。DON的毒性還有細胞毒性、致畸、致突變、致癌作用［31］。其中細胞毒性方面，目前研究發(fā)現(xiàn)DON對卵母細胞、軟骨細胞、Vero細胞、上皮細胞、內(nèi)臟細胞［32］等均有毒性作用。DON的TDI為1μg/kg·d。

3.6 不同毒素同時存在時的毒性研究

單真菌毒素對各種家養(yǎng)動物的毒性作用己經(jīng)被廣泛報道，但是隨著研究深入，多種真菌毒素的共同出現(xiàn)并產(chǎn)生的協(xié)同作用，已經(jīng)開始引起科研人員和相關(guān)從業(yè)人員的關(guān)注。目前，針對不同毒素同時存在時的毒性研究，國內(nèi)外已有相關(guān)報道(表1)。自然感染中能夠引起人和家畜出現(xiàn)不適或中毒癥狀所需要的單真菌毒素的劑量，通常比在實驗動物研究中表現(xiàn)出同樣中毒癥狀所需要的劑量要低的多。這種現(xiàn)象可能就是因為糧食中通常不是存在一種真菌毒素，而是多種毒素并存，并出現(xiàn)毒素間的協(xié)同作用、相加作用等情況，從而使中毒后所產(chǎn)生的癥狀更加復(fù)雜。由此可見，如何同時防控多種不同的真菌毒素，并開發(fā)同時檢測多種真菌毒素的檢測方法迫在眉睫。

表1 不同真菌毒素同時存在的相關(guān)研究

OT，AFB1 ［36］ 小麥、大麥 增強致突變性展青霉素，桔青霉素 ［37］ 水果及產(chǎn)品FB1，串珠鐮刀菌素 ［38］ 谷物及產(chǎn)品OTA，單端抱霉烯族毒素，F(xiàn)B ［13］ 啤酒AFT，OTA，ZEN ［5］ 大麥AFT，DON，ZEN ［9］ 玉米AFB1，F(xiàn)B1，ZEN，DON，雪腐鐮刀菌烯醇 ［39］ 玉米DON，雪腐鐮刀菌烯醇，二醋酸熏草鐮刀菌烯醇，T－2毒素，HT－2毒素和其他單端抱霉烯族毒素［40］多種谷物

3.7 真菌毒素限量

由于真菌毒素存在于多種農(nóng)產(chǎn)品及食品中，因此受到了各國的廣泛關(guān)注。為了有效控制真菌毒素對人和動物的危害，國內(nèi)外關(guān)于真菌毒素的限量標準也相繼公布，表2列舉了中國、美國和歐盟在真菌毒素方面部分限量標準。

表2 中國、美國和歐盟的部分真菌毒素限量

4 總結(jié)

食品安全已是全球范圍內(nèi)日益關(guān)注的問題，作為對人和動物有重要危害的真菌毒素也受到了前所未有的關(guān)注，最近蒙牛牛奶中AFM1超標事件，一經(jīng)報道即引起了各方廣泛關(guān)注。真菌毒素由真菌在農(nóng)產(chǎn)品生長和儲存過程中產(chǎn)生，特別在潮濕、溫暖的地區(qū)更易產(chǎn)生大量真菌毒素。因此，真菌毒素的污染多在溫帶地區(qū)出現(xiàn)，而中國大部分區(qū)域正處在溫帶氣候區(qū)域;我國作為農(nóng)業(yè)大國，谷物、水果產(chǎn)量等均居世界前列，藥用植物是中藥的原材料。由于不及時注意種植條件、儲存方式、運輸?shù)纫蛩?，已發(fā)現(xiàn)真菌毒素對谷物及谷物制品、水果、藥用植物、奶類、蛋類等均有污染。這些農(nóng)產(chǎn)品的質(zhì)量直接影響到了終端的食物或中成藥的質(zhì)量，導(dǎo)致經(jīng)濟損失，并使人民群眾的健康受到危害。因此，應(yīng)當(dāng)注意在糧食收獲、儲存、加工、運輸各個環(huán)節(jié)科學(xué)作業(yè)、注意防霉去毒，加強對食品、飼料及其原材料的檢測監(jiān)控，建立高效的檢測監(jiān)控和預(yù)警體系，及時發(fā)現(xiàn)污染的食品和飼料，并立即妥善銷毀超標污染的食品和飼料，確保消費者的安全和健康。

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