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      腫瘤轉移相關基因1與抑制基因KISS-1在胰腺癌中的表達及意義

      2012-10-17 05:28:50劉建生李居劍
      中國醫(yī)藥導報 2012年9期
      關鍵詞:胰腺癌分化染色

      劉 勇 劉建生 李居劍 王 艷

      山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院普外科,山西太原 030001

      胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤,具有局部侵襲力高、淋巴結轉移早的特點,目前認為手術是其唯一的可治愈性手段,然而85%的胰腺癌患者就診時已屬晚期或發(fā)生遠處轉移,手術切除率僅為10%~15%[1],故控制轉移是提高患者預后的關鍵。近年來有關腫瘤轉移相關基因1(metastasis associated 1,MTA1)和腫瘤轉移抑制基因 KISS-1與腫瘤浸潤和轉移的關系日益受到人們的關注。筆者運用免疫組化法檢測胰腺癌組織中MTA1與KISS-1蛋白的表達情況,在此基礎上探討其與胰腺癌病理指標的關系及二者的相關性,為胰腺癌的研究提供一定的理論依據(jù)。

      1 材料與方法

      1.1 研究對象

      山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院2005年1月~2010年12月行手術切除并經(jīng)病理證實的胰腺癌標本36例。其中,男23例,女13例,年齡45~77歲。高分化組11例,低中分化組25例。淋巴結轉移組13例,無轉移組23例。按2007年UICC標準TNM臨床分期:Ⅰ~Ⅱ期15例,Ⅲ~Ⅳ期21例。所有患者術前均未接受放化療治療,臨床資料完整。另取10例經(jīng)病理證實的癌旁胰腺組織作為對照。

      1.2 試劑與方法

      MTA1兔抗人多克隆抗體,KISS-1兔抗人多克隆抗體以及二抗PV-6001均購自北京中杉金橋生物技術公司。所有石蠟標本均行4 μm連續(xù)切片,脫蠟至水后3%H2O2去離子水孵育,EDTA緩沖液加熱修復抗原,依次滴加一抗二抗,用PBS液代替一抗做陰性對照,DAB顯色,蘇木素復染,樹脂封片。每例均行Envision免疫組化二步法染色和HE染色,光鏡觀察。

      1.3 結果判斷

      MTA1的表達主要在細胞核,而KISS-1的陽性表達則位于細胞質,均呈棕黃色顆粒。陽性結果判定方法參照劉源等[2]的標準,以染色強度及陽性細胞數(shù)綜合判定。陽性細胞百分數(shù):無細胞染色為0分,<10%為1分,10%~30%為2分,>30%為3分;顯色強度:不顯色或顯色不清為0分,淺黃色為1分,棕黃色為2分,深棕色為3分。二項乘積0~1為陰性(-),2~3 為弱陽性(+),4~5 為中度陽性(++),>5 為強陽性(+++)。

      1.4 統(tǒng)計學方法

      應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包,進行χ2檢驗及Spearman等級相關分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

      2 結果

      2.1 MTA1與KISS-1在胰腺癌中的表達情況

      MTA1陽性染色主要位于細胞核中,部分位于胞漿,呈棕黃色。胰腺癌組織中的陽性表達率為77.8%(28/36),而在對照組癌旁胰腺組織中的表達為20.0%(2/10),二者相比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=11.517,P < 0.01)。

      KISS-1蛋白陽性表達為細胞質中出現(xiàn)棕黃色顆粒物質。在36例胰腺癌組織中的陽性表達率[38.9%(14/36)]明顯低于癌旁正常胰腺組織的 90.0%(9/10),(χ2=8.178,P <0.01)。

      2.2 MTA1、KISS-1的表達與胰腺癌病理指標的關系

      MTA1蛋白的陽性表達在不同的分化組、淋巴結轉移組及臨床分期組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且隨腫瘤分化程度的降低、淋巴結轉移的產生及臨床分期的提高而增高。而KISS-1蛋白的陽性表達則隨分化程度的降低、淋巴結轉移的出現(xiàn)及臨床分期的進展而降低。同時,二者的表達均與患者的年齡、性別及腫瘤的部位無關(P>0.05)。見表1。

      表1 腫瘤轉移相關基因1、腫瘤轉移抑制基因KISS-1的表達與胰腺癌病理指標的關系(例)

      2.3 MTA1與KISS-1在胰腺癌組織中表達的相關性

      染色結果還發(fā)現(xiàn),在28例MTA1表達陽性的胰腺癌組織中,僅有7例KISS-1亦表達陽性。經(jīng)Spearman相關性分析表明MTA1與KISS-1的表達呈明顯負相關(r=-0.533,P< 0.01)。 見表 2。

      表2 腫瘤轉移相關基因1與抑制基因KISS-1在胰腺癌中(例)

      3 討論

      3.1 MTA1與胰腺癌的關系

      該基因是1993年從鼠的乳腺癌細胞株中克隆出來的,因其參與腫瘤的轉移,故命名為腫瘤轉移相關基因1(metastasis associated 1,MTA1)。它是核小體重構及組蛋白脫乙酰基酶復合物NuRD (nucleosomeremodeling and histone deacetylase)的一個亞基。NuRD是一種具有染色質重構與組蛋白去乙酰化活性的多亞單基復合物[3]。MTA1蛋白在NuRD復合物中與去乙?;福╤istone deacetylases,HDACs)緊密結合,并作為組蛋白去乙?;傅妮o助啟動因子,抑制轉錄過程。MTA1通過對細胞表面黏附分子、細胞骨架蛋白轉錄水平的調控使細胞間黏附力的下降,從而參與腫瘤細胞侵襲轉移過程[4-7]。目前已有實驗證實,MTA1基因表達與乳腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、非小細胞肺癌、前列腺癌等許多惡性腫瘤的浸潤轉移有密切關系[3]。本實驗發(fā)現(xiàn)在胰腺癌組織中MTA1的陽性表達率為77.8%,高于癌旁組織中的表達。MTA1的陽性表達與胰腺癌的分化程度、淋巴結轉移情況及臨床分期有關,且隨腫瘤分化程度的降低、淋巴結轉移的產生及臨床分期增加而升高。提示臨床上檢測MTA1的表達可能有助于評估胰腺癌的分化程度及判斷患者的預后。

      3.2 KISS-1與胰腺癌的關系

      該基因是在1996年發(fā)現(xiàn)的一個腫瘤轉移抑制基因,可抑制腫瘤細胞的趨向性和侵襲性,并限制其遷移能力,從而抑制惡性腫瘤的侵襲與轉移[8]。盡管到目前為止,KISS-1基因抑制腫瘤轉移的具體機制尚未明確,但最新研究表明可能與信號傳導途徑有關,一方面它通過抑制MMP-9的活性和MAPK途徑抑制細胞的移行能力;另一方面也可通過G蛋白耦聯(lián)途徑激發(fā)鈣動員抑制腫瘤細胞增殖[9]。KISS-1在正常組織中如腦、胎盤、睪丸、肝臟和小腸中都有不同水平表達,而在多種存在轉移的腫瘤組織中表達缺失[10]。大量研究已經(jīng)證明KISS-1與黑素瘤、甲狀腺癌、膀胱癌以及子宮內膜癌的轉移密切相關[11-12]。本實驗研究發(fā)現(xiàn),KISS-1在胰腺癌組織中的陽性表達率38.9%顯著低于癌旁胰腺組織的90.0%,并隨分化程度的降低、淋巴結轉移的出現(xiàn)及臨床分期增加而降低。這說明KISS-1在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉移中起著重要作用,同時也預示KISS-1可能成為新的預測胰腺癌惡性潛能的標記物。

      3.3 MTA1與KISS-1在胰腺癌組織中的關系

      本實驗結果表明MTA1和KISS-1存在負相關性,證實了二者在胰腺癌的浸潤和轉移過程中起著重要的相互作用。

      總之,MTA1和KISS-1的異常表達與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展有密切關系。聯(lián)合檢測MTA1與KISS-1有望為預測胰腺癌侵襲和轉移能力、選擇臨床治療方案以及評價患者預后提供參考。

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      [2]劉源,姜濤,秦陽,等.腫瘤轉移抑制基因KISS-1在胰腺癌組織中的表達及意義[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2008,16(5):777-779.

      [3]Kostadima L,Pentheroudakis G,Pavllidis N.The missing KISS of life:transcriptional activity of the metastasis suppressor gene KISS-1 in early breast cancer[J].Anticancer Res,2007,27(4):2499-2504.

      [4]Mazumdar A,Wang Rui-an,Sandip K,et al.Transcriptional repression of oestrogen receptor bymetastasis-associated protein 1 corepressor[J].Nature Cell biology,2001,3(1):30.

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