朱金平 陳春枚 費 燕

解放軍第一七五醫(yī)院 廈門大學附屬東南醫(yī)院藥劑科，福建漳州 363000

維生素是參與機體正常代謝必不可少的六大營養(yǎng)物之一，是維持正常生命活動與健康的必需微量有機物。臨床上主要用于補充維生素和特殊需要，也可作為某些疾病的輔助用藥。在維生素類藥物臨床應用日益廣泛的同時，其不良反應（adverse drug reaction，ADR）也時有報道，日益引起人們的重視。為研究維生素類藥物ADR發(fā)生的規(guī)律和特點，本文通過文獻檢索，對其ADR進行分類統(tǒng)計與分析，以提高臨床用藥的安全性?，F(xiàn)總結(jié)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索1994年1月～2011年8月間國內(nèi)公開發(fā)表的關于維生素類藥物個案報道的ADR文獻，剔除重復報道與給藥途徑錯誤等文獻后，按照我國ADR監(jiān)測中心制訂的ADR判斷標準，篩選出符合要求的文獻191篇，共297例。

1.2 方法

采用Excel軟件記錄患者的一般情況與原患疾病、給藥途徑、ADR發(fā)生時間、所用藥物種類、ADR臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等并進行分類統(tǒng)計和分析[1]。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

297例ADR患者中男97例，女194例，不詳6例；年齡最小3 d，最大88歲，其中，21～30歲年齡段所占比例較大，為31.3%?；颊叩木唧w性別、年齡分布見表1。

表1 297例ADR患者的性別與年齡分布及其構(gòu)成比

2.2 患者疾病分布與過敏史

297例ADR患者的原患疾病種類多樣，其中，排名前6位的分別為消化系統(tǒng)疾病75例，占25.3%，生殖系統(tǒng)疾病72例，占24.2%，呼吸系統(tǒng)疾病50例，占16.8%，骨骼肌肉系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病各15例，占5.1%，泌尿系統(tǒng)與皮膚系統(tǒng)疾病各12例，占4.0%。

既往無藥物過敏史者117例，過敏史不詳者146例，僅34例患者有藥物過敏史，其中，同類藥物過敏患者8例，其他患者主要對青霉素、磺胺類藥物過敏。

2.3 給藥途徑與ADR發(fā)生的時間分布

297例ADR患者中，由靜脈滴注引起的ADR 120例，占40.4%，由肌內(nèi)注射引起的ADR 112例，占37.7%，由靜脈注射引起的ADR 32例，占10.8%，由口服引起的ADR 27例，占9.1%，其余外用ADR 3例，硬膜外注入ADR 2例，結(jié)膜下注射ADR 1例。

不同患者的ADR發(fā)生時間不同，最短為用藥后數(shù)秒即發(fā)生，最長為連續(xù)用藥7個月后發(fā)生。用藥10 min內(nèi)發(fā)生ADR共115例，占38.7%；10～30 min發(fā)生48例，占16.2%；30 min～1 d發(fā)生18例，占6.1%；1～14 d發(fā)生101例，占34.0%；15～30 d發(fā)生11例，占3.7%；其余4例為用藥30 d后發(fā)生ADR。

2.4 發(fā)生ADR的維生素類藥物分布

297例ADR共涉及14種維生素類藥物，其中，脂溶性維生素類藥物171例，占57.6%；水溶性維生素類藥物125例，占42.1%；另外1例為脂溶性與水溶性組合裝。具體藥物種類分布見表2。

2.5 ADR臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸

維生素類藥物所致ADR累及多個器官或系統(tǒng)，按照《WHO藥品不良反應術語集》進行分類統(tǒng)計。其中，全身性損害占首位，其次為皮膚及其附件損害。同一種藥物可能出現(xiàn)幾種臨床表現(xiàn)，本研究以主要臨床表現(xiàn)作為統(tǒng)計依據(jù)。具體分布見表3。

297例ADR中，停藥后未做處理自行好轉(zhuǎn)2例，占0.7%；治愈 292例，占 98.3%；持續(xù)1例，占0.3%；死亡 2例，占0.7%。2例死亡病例均死于過敏性休克。

表2 297例ADR涉及的維生素類藥物種類分布及其構(gòu)成比

3 討論

統(tǒng)計結(jié)果顯示，297例ADR患者中女性居多，發(fā)生例數(shù)約為男性的2倍，這可能是因為女性對藥物的敏感性較男性大所致，尤其是月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期；也正因為女性獨特的生理特點，其應用維生素類藥物頻率較男性高，發(fā)生ADR的例數(shù)也相對較多。提示臨床在使用該類藥物時應重視對女性特殊生理期的觀察監(jiān)測。從年齡分布來看，從出生3 d的新生兒到88歲老人均有ADR發(fā)生，其中，21～30歲年齡段發(fā)生例數(shù)最多，占31.3%，可能與其用藥機會較多有關，其余各年齡段間的病例數(shù)差別不大。

從患者藥物過敏史分布看，僅34例患者有藥物過敏史（11.5%），有維生素類藥物過敏的8例，其中，1例患者肌注維生素B6后2 min內(nèi)出現(xiàn)過敏性休克，經(jīng)搶救恢復正常。之后經(jīng)詳細詢問病史發(fā)現(xiàn)，患者2年前曾靜滴該藥出現(xiàn)過類似反應，而醫(yī)生并未告知患者禁用該類藥物[2]。提示在維生素類藥物ADR防范方面，臨床并未引起充分重視，診療過程中未詳細采集相關信息，易造成再次用藥出現(xiàn)嚴重過敏癥狀。臨床治療時應詳細詢問病史，對有過敏體質(zhì)、反復多次用藥者尤其要密切觀察，提高警惕，發(fā)現(xiàn)異常及時停藥并處理。

297例ADR患者中，靜脈給藥途徑最為常見（51.2%）。由于藥物直接進入體循環(huán)，藥物濃度較高，對機體的刺激較強，且無肝臟的首過效應，更易導致ADR的發(fā)生[3]，而且受內(nèi)毒素、pH值、微粒、滲透壓等因素的影響。因此，提示臨床在用藥時應根據(jù)病情的輕重緩急合理選擇藥物劑型，堅持“可口服不注射”的基本原則，避免因操作不規(guī)范、藥液配伍不當、濃度過高、配置藥液放置時間過長、滴注速度過快等引起的不良反應。

本研究發(fā)現(xiàn)，用藥30min內(nèi)發(fā)生ADR的病例最多（54.9%），大多為10 min內(nèi)發(fā)生，反應最快者用藥數(shù)秒即發(fā)生四肢無力、意識喪失、心跳呼吸驟停等超急性過敏反應。提示臨床應密切觀察患者用藥30 min內(nèi)的反應，以便及時處理。其次為1～14 d間發(fā)生（34.0%）ADR以局部紅斑、皮疹等皮膚系統(tǒng)損害為主。

由本研究表2可知，297例ADR所涉及的14種維生素類藥物中，脂溶性與水溶性比例為1.4∶1，另外1例為脂溶性與水溶性維生素組合裝，其中，排在首位的是維生素K1（48.8%）。維生素K1是臨床常用的止血藥，其止血作用依賴于肝臟的合成功能，當肝功能損傷時，維生素K1的療效不明顯，反而加重肝臟損害。維生素K1說明書中明確指出，嚴重肝臟疾患或肝功不良者禁用。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，145例維生素K1所致ADR中，7例患者有肝臟系統(tǒng)疾病，并且7例患者均出現(xiàn)過敏性休克癥狀。提示臨床治療過程應嚴格掌握適應證和禁忌證，提高對藥物禁忌證的足夠重視。ADR排名第2至第8位的維生素均為水溶性維生素，主要是維生素C、維生素B6、維生素B12等，占40.5%。水溶性維生素及其代謝產(chǎn)物較易自尿中排出，體內(nèi)沒有非功能性的單純儲存形式，一旦超過腎閾即自尿中排泄，不易在體內(nèi)蓄積引起中毒，但隨著臨床廣泛的應用，其對機體可能產(chǎn)生的毒副作用也日益受到重視[4]。經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，125例水溶性類維生素所致ADR中，過敏反應62例（49.6%）。因此，提示臨床在使用水溶性類維生素藥物時，應嚴格按照說明書實施治療方案，合理控制處方用量，必要時候需做皮試，同時在用藥過程中要密切觀察，注意過敏反應的發(fā)生。

由本研究表3可知，維生素類藥物所致ADR累及機體多個器官或系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)復雜多樣，其中全身性損害所占比例最大（41.8%），最常見的為過敏性休克，大多在短時間內(nèi)突發(fā)，如搶救不及時會出現(xiàn)危險，甚至引起死亡，尤其是體弱、過敏體質(zhì)患者。在本次統(tǒng)計的77例過敏性休克病例中，患者一般表現(xiàn)為胸悶、面色蒼白、呼吸困難、心悸、血壓下降，或伴有蕁麻疹、嚴重心律失常等，經(jīng)及時搶救，多數(shù)患者轉(zhuǎn)歸良好，僅2例因搶救無效死亡[5-6]。其次，為皮膚及其附件損害（34.0%），其可能原因為皮膚反應易觀察和診斷，主要表現(xiàn)為皮疹或伴瘙癢、斑丘疹等，用藥部位或者全身性皮膚系統(tǒng)損害均有涉及，患者均轉(zhuǎn)歸良好，但需注意遲發(fā)性的一些慢性皮膚損害。本次統(tǒng)計共有3例患者因長期口服維生素E導致嚴重反應，包括黃褐斑、脫發(fā)、蕁麻疹，時間最長的為2個月后才出現(xiàn)反應，另外1例患者口服維生素B17個月后出現(xiàn)慢性皮膚損傷。297例ADR累及系統(tǒng)或器官損害還包括呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、女性生殖系統(tǒng)等，多數(shù)癥狀較輕，預后良好，對原患疾病無影響。僅有1例患者口服維生素C+知柏地黃丸2個月后出現(xiàn)閉經(jīng)，癥狀持續(xù)，其發(fā)生機制不明。提示臨床或患者自行使用維生素類藥物應注意，不應該將維生素視為營養(yǎng)品，不加限制使用反而會帶來傷害，應嚴格掌握用量與療程。

綜上所述，臨床應用維生素類藥物時應注意以下幾點：①注意患者的體質(zhì)，在用藥前應詳細詢問患者的用藥史及是否有藥物過敏史，以防止ADR的重復發(fā)生，同時重視女性患者特殊生理期的用藥監(jiān)測。②掌握該類藥物的用藥指征，嚴格按照說明書實施治療方案，切不可大劑量、長時間使用。③建議不影響療效的情況下減少靜脈給藥，確需靜脈給藥時盡量緩速，同時在用藥過程中密切觀察，特別是用藥30 min內(nèi)，并事先準備急救藥品，以便發(fā)生休克時能及時搶救。④加強ADR事件的監(jiān)測報告與評價[7]，參與 ADR監(jiān)測全過程，盡可能早地發(fā)現(xiàn)ADR，以便及時妥善處理，減輕危害，避免重復出現(xiàn)，降低ADR發(fā)生率，保證臨床合理用藥。

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