藥品GMP檢查指南規(guī)范性研究

北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心

北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心

屈浩鵬 俞堅(jiān)靜 張鳳梅 張娟 李衛(wèi)華張如坤 宋然然 江濱 楊松

編者按： 藥品認(rèn)證是藥品監(jiān)管部門對(duì)藥品研究、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位實(shí)施相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行檢查、評(píng)價(jià)并決定是否發(fā)給相應(yīng)證書的過(guò)程，是保證百姓用藥的“安防線”。2011年3月開(kāi)始施行的新版GMP對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)管理水平和產(chǎn)品質(zhì)量要求更高。同時(shí)，也考驗(yàn)著藥監(jiān)工作人員的執(zhí)法水平。本刊從2012年7月起開(kāi)辟“藥品認(rèn)證論壇”專欄，并對(duì)藥品認(rèn)證相關(guān)知識(shí)進(jìn)行探討，促進(jìn)新版GMP施行。

第一部 引言

一、研究背景

2011年1月17日《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》發(fā)布，于2011年3月1日起施行，無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑等五個(gè)附錄也同時(shí)生效。

2010版GMP共14章、313條，相對(duì)于1998年版藥品GMP，篇幅大量增加。新版藥品GMP吸收歐盟等地區(qū)的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，按照“軟件硬件并重”的原則，貫徹質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品生產(chǎn)全過(guò)程管理的理念，更加注重科學(xué)性，強(qiáng)調(diào)指導(dǎo)性和可操作性，邁出了GMP國(guó)際化的重要一步。

北京市藥品監(jiān)督管理局積極貫徹落實(shí)2010版GMP的實(shí)施，從提高企業(yè)和監(jiān)管人員認(rèn)識(shí)水平入手，齊抓共管，穩(wěn)步推進(jìn)。同時(shí)作為實(shí)施GMP認(rèn)證的核心部門，為進(jìn)一步推動(dòng)GMP檢查工作的進(jìn)行，提升北京市2010版GMP認(rèn)證檢查的質(zhì)量，根據(jù)國(guó)家局發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法的通知》的精神，北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心組織專家編寫《〈藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范〉（2010年修訂）檢查指南》，以建立和完善質(zhì)量管理體系、確保藥品GMP認(rèn)證工作質(zhì)量。

為探索GMP檢查指南建立的現(xiàn)實(shí)需求，分析建立的可行性，探討GMP檢查指南的制定原則，保障GMP檢查指南的前瞻性、權(quán)威性、可操作性、針對(duì)性和有效性，提升GMP檢查指南的科學(xué)水平，建立起GMP檢查指南動(dòng)態(tài)管理機(jī)制，北京市藥品管理認(rèn)證中心和北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心特地開(kāi)展GMP檢查指南的規(guī)范性研究，以期能夠?qū)笃诘闹改暇帉懱峁?zhàn)略性指導(dǎo)。

二、研究?jī)?nèi)容

本次研究的主題是藥品GMP檢查指南規(guī)范性研究，研究的最終目的是指導(dǎo)建立藥品GMP檢查指南以及GMP檢查指南的動(dòng)態(tài)管理機(jī)制。

主要的研究?jī)?nèi)容包括：

1、對(duì)已有的藥品GMP檢查指南相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)我國(guó)GMP制度的發(fā)展歷程，回顧我國(guó)GMP認(rèn)證檢查的有關(guān)規(guī)定，對(duì)我國(guó)的GMP檢查指南的現(xiàn)狀進(jìn)行分析，并提煉出在實(shí)施過(guò)程中存在的問(wèn)題。

2、對(duì)GMP檢查指南較為完善的國(guó)家進(jìn)行探索，以期了解現(xiàn)階段國(guó)外GMP指南的現(xiàn)狀，并從中總結(jié)出可用于中國(guó)制定GMP指南的經(jīng)驗(yàn)，尤其是關(guān)于GMP檢查指南的動(dòng)態(tài)管理長(zhǎng)效機(jī)制。

3、對(duì)GMP檢查指南的需求狀況進(jìn)行分析。從國(guó)家局的整體工作部署要求、各省推進(jìn)GMP規(guī)劃方案，以及企業(yè)對(duì)于GMP檢查指南需求等角度進(jìn)行分析，并對(duì)GMP檢查員的檢查指南需求進(jìn)行分析。

4、藥品GMP檢查指南的可行性研究?？尚行苑治霭ㄈ齻€(gè)維度：法律依據(jù)、戰(zhàn)略要求和國(guó)外實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。法律依據(jù)主要是從制定藥品GMP檢查指南的法律法規(guī)授權(quán)、原則性要求、有關(guān)內(nèi)容等方面進(jìn)行闡述；戰(zhàn)略要求則從藥品安全戰(zhàn)略、藥品安全規(guī)劃等國(guó)家宏觀層面，并結(jié)合北京市具體情況加以分析；國(guó)外實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)則強(qiáng)調(diào)了藥品GMP檢查指南的實(shí)踐基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn)。

5、提出建立GMP檢查指南的基本編寫原則，明確GMP檢查需要達(dá)到的效果，搭建GMP檢查指南的基本框架，為GMP檢查指南的編寫提供戰(zhàn)略性指導(dǎo)。

6、對(duì)指南本身的動(dòng)態(tài)管理機(jī)制進(jìn)行分析，建立GMP檢查指南的動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，從制度上保障GMP檢查指南的有效運(yùn)行。

三、研究方法

(一)文獻(xiàn)調(diào)研

文獻(xiàn)調(diào)研工作包括三部分：

第一部分是對(duì)國(guó)內(nèi)外藥品GMP檢查指南相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，主要檢索的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)為CNKI、萬(wàn)方、維普、JSTOR、EBSCO、John Wiley、Springer等；主要檢索的關(guān)鍵詞包括：GMP、Good Manufacturing Practice、GMP指南、Good Manufacturing Practice Guideline、新版GMP、2010版GMP、GMP認(rèn)證以及相關(guān)詞的組合。

第二部分是對(duì)國(guó)內(nèi)已有GMP相關(guān)文件進(jìn)行匯總分析，主要的檢索范圍為中國(guó)從開(kāi)始提出GMP到2012年期間，我國(guó)有關(guān)機(jī)構(gòu)或部門所提出和發(fā)布的和GMP相關(guān)的所有政策和文件。

第三部分是對(duì)國(guó)外GMP相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索分析，主要檢索范圍包括歐洲藥品GMP審評(píng)認(rèn)證部門（EMA）出臺(tái)的相關(guān)文件、WHO就GMP檢查所發(fā)布的相關(guān)指南以及美國(guó)藥品監(jiān)管部門（FDA）就CGMP所提出的相關(guān)文件和指南，在可能的情況下，也會(huì)參考其他國(guó)家的GMP檢查指南相關(guān)文件。

本研究將獲得的文獻(xiàn)分為GMP體系分析和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)兩部分，GMP體系分析用于提煉GMP檢查指南的核心和關(guān)鍵，從而形成GMP檢查指南的設(shè)想和核心框架；而經(jīng)驗(yàn)總結(jié)部分用以探索GMP檢查指南的現(xiàn)狀和問(wèn)題，并從中分析總結(jié)出可能的改進(jìn)建議，用于GMP指南框架的完善和修訂。

(二)專家訪談

為確保藥品GMP檢查指南的權(quán)威性，研究還對(duì)藥品GMP審評(píng)認(rèn)證領(lǐng)域的專家進(jìn)行了訪談，修改和完善了GMP檢查指南的構(gòu)建思路和相關(guān)機(jī)制。本次訪談的專家共5名，其中國(guó)家局專家1名、省局專家2名、科研機(jī)構(gòu)專家2名。除此之外，還對(duì)部分藥品生產(chǎn)企業(yè)的負(fù)責(zé)人進(jìn)行了訪談。訪談的主要問(wèn)題包括：現(xiàn)有GMP檢查指南的現(xiàn)狀，GMP檢查指南存在的問(wèn)題，國(guó)外GMP檢查指南方面的經(jīng)驗(yàn)和啟示，建立GMP檢查指南的重要性、緊迫性以及必要性，建立GMP檢查指南的可行性，各省建立GMP檢查指南方面的實(shí)踐基礎(chǔ)，建立GMP檢查指南的設(shè)想和對(duì)基本框架的建議，GMP指南的管理機(jī)制以及其它相關(guān)問(wèn)題。

圖1我國(guó)藥品GMP實(shí)施重大事件回顧[4-5]

(三)實(shí)地調(diào)研

本次制訂的GMP檢查指南主要用于檢查北京地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)，因此對(duì)該指南的針對(duì)性要求較高。為保證GMP檢查指南的針對(duì)性，研究對(duì)北京市代表性藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了實(shí)地調(diào)研，探尋企業(yè)對(duì)于GMP檢查指南的態(tài)度，收集企業(yè)對(duì)GMP檢查指南的建立、管理等方面的建議和意見(jiàn)，并分析在實(shí)地的GMP檢查過(guò)程中可能遇到的各種問(wèn)題。

(四)問(wèn)卷調(diào)查

本研究最終制定的GMP檢查指南的目標(biāo)用戶是GMP檢查員，他們是GMP檢查指南的主要使用者。課題組就GMP檢查指南相關(guān)問(wèn)題開(kāi)展了問(wèn)卷調(diào)查，并對(duì)問(wèn)卷結(jié)果進(jìn)行定性和定量分析，以更好地發(fā)現(xiàn)GMP檢查員的需求，使GMP檢查指南更具有針對(duì)性和有效性。

四、研究意義

GMP是制藥行業(yè)特有的行業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求。實(shí)施藥品GMP認(rèn)證，是國(guó)家依法對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量進(jìn)行管理、確保藥品質(zhì)量的科學(xué)、先進(jìn)、符合國(guó)際慣例的管理方法，也是與國(guó)外認(rèn)證機(jī)構(gòu)開(kāi)展雙邊、多邊認(rèn)證合作的基礎(chǔ)。科學(xué)、規(guī)范、有效地對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢查認(rèn)證需要一套科學(xué)、規(guī)范、合理的檢查指南，特別在2010年版GMP已經(jīng)開(kāi)始推進(jìn)的前提下，這一需求顯得更為迫切。

北京作為首都，針對(duì)2010版GMP國(guó)家檢查指南的空缺狀況，著手研究和制定檢查指南，屬于全國(guó)唯一。這既是對(duì)首都藥品安全的辛勤耕耘，對(duì)首都百姓用藥安全的負(fù)責(zé)，同時(shí)也是北京局踐行科學(xué)監(jiān)管的理念、提升藥品監(jiān)管水平的重大舉措。更重要的是通過(guò)這項(xiàng)研究，從頂層設(shè)計(jì)的角度就我國(guó)GMP檢查指南的構(gòu)建、編寫、管理提供一套制度，從機(jī)制上保障藥品GMP的有效推行，這對(duì)于國(guó)家整體藥品安全狀況以及藥品監(jiān)管水平的提高都具有非常重要的戰(zhàn)略意義。

五、概念界定

1、GMP（Good Manufacture Practice）：即藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，是世界各國(guó)普遍采用的藥品生產(chǎn)管理方式，它對(duì)企業(yè)生產(chǎn)藥品所需要的原材料、廠房、設(shè)備、衛(wèi)生、人員培訓(xùn)和質(zhì)量管理等均提出了明確要求。實(shí)施藥品GMP，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程的監(jiān)督管理，是減少藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染和交叉污染的最重要保障，是確保所生產(chǎn)藥品安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控的重要措施[1]。

2、GMP認(rèn)證：藥品GMP認(rèn)證是藥品監(jiān)督管理部門依法對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進(jìn)行監(jiān)督檢查的一種手段，是對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品GMP情況的檢查、評(píng)價(jià)并決定是否發(fā)給認(rèn)證證書的監(jiān)督管理過(guò)程。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國(guó)藥品GMP認(rèn)證管理工作。負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、生物制品等藥品GMP認(rèn)證和跟蹤檢查工作；負(fù)責(zé)進(jìn)口藥品GMP境外檢查和國(guó)家或地區(qū)間藥品GMP檢查的協(xié)調(diào)工作。省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本轄區(qū)內(nèi)除注射劑、放射性藥品、生物制品以外其他藥品GMP認(rèn)證和跟蹤檢查工作以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局委托開(kāi)展的藥品GMP檢查工作。省級(jí)以上藥品監(jiān)督管理部門設(shè)立的藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)承擔(dān)藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)的技術(shù)審查、現(xiàn)場(chǎng)檢查、結(jié)果評(píng)定等工作[2]。

3、GMP檢查員：藥品GMP檢查員由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（下稱國(guó)家局）和省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)監(jiān)管工作需要予以聘任。國(guó)家局聘任的藥品GMP檢查員承擔(dān)全國(guó)范圍以及所在轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查認(rèn)證工作，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門聘任的藥品GMP檢查員承擔(dān)轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證及監(jiān)督檢查工作[4]。

4、GMP檢查指南：為指導(dǎo)藥品GMP認(rèn)證檢查的有效施行，控制GMP檢查的質(zhì)量，保障GMP檢查工作的一致性，藥品監(jiān)管部門根據(jù)GMP指定的檢查指導(dǎo)內(nèi)容，包括檢查思路、檢查方法、檢查要點(diǎn)等內(nèi)容。

第二部 藥品GMP制度的歷史和現(xiàn)狀

一、我國(guó)藥品GMP制度的歷史

(一)我國(guó)藥品GMP發(fā)展概況[3]

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)體制的轉(zhuǎn)變、藥品生產(chǎn)企業(yè)的發(fā)展，GMP的實(shí)施工作日益得到重視，逐步推向深入，藥品GMP相關(guān)政策、法規(guī)也逐步完善。我國(guó)GMP實(shí)施歷程可劃分為五個(gè)階段：嘗試實(shí)施階段、推薦實(shí)施階段、半強(qiáng)制實(shí)施階段、強(qiáng)制實(shí)施階段和更新升級(jí)階段（見(jiàn)圖1）。

1、嘗試實(shí)施階段

上世紀(jì)80年代初我國(guó)制藥行業(yè)開(kāi)始倡導(dǎo)實(shí)施藥品GMP，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司及協(xié)會(huì)對(duì)此做了大量有益的推廣工作。但該階段是實(shí)施藥品GMP的初始階段，是藥品GMP初步學(xué)習(xí)和認(rèn)識(shí)的階段，未大規(guī)模推廣。

2、推薦實(shí)施階段

1988年，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布了我國(guó)第一部法定的藥品GMP。但由于當(dāng)時(shí)我國(guó)制藥企業(yè)水平較低，多數(shù)藥品市場(chǎng)還處于計(jì)劃供應(yīng)狀態(tài)，藥品GMP相關(guān)資料、信息不多，制藥企業(yè)和監(jiān)管部門熟知GMP的很少，實(shí)施藥品GMP缺乏動(dòng)力與壓力，因此該版藥品GMP僅僅是推薦實(shí)施。在該階段，國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)始普遍了解和接受藥品GMP。

3、半強(qiáng)制實(shí)施階段

1994年，中國(guó)藥品認(rèn)證委員會(huì)成立，依據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品GMP的要求，組織、開(kāi)展藥品GMP認(rèn)證的工作。國(guó)家將通過(guò)藥品GMP認(rèn)證作為新建企業(yè)取得《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》的必要條件，實(shí)際上就是利用行政審批權(quán)強(qiáng)制實(shí)施藥品GMP。而已開(kāi)辦的企業(yè)實(shí)行藥品GMP自愿認(rèn)證。通過(guò)半強(qiáng)制實(shí)施，截止1998年國(guó)內(nèi)已有近百家藥品生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)藥品GMP認(rèn)證。

4、強(qiáng)制實(shí)施階段

1998版GMP頒布后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展了緊張有序的藥品GMP實(shí)施工作。自1998年至2003年共發(fā)文4次，擬定和部署了實(shí)施GMP的規(guī)劃。截至2004年6月30日，全國(guó)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)的所有劑型均已全部按要求在符合GMP的條件下組織生產(chǎn)。

5、更新升級(jí)階段

隨著2010版GMP的頒布施行，我國(guó)的藥品GMP實(shí)施工作進(jìn)入了更新升級(jí)階段。2011年2月25日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于貫徹實(shí)施〈藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）〉的通知》（國(guó)食藥監(jiān)安[2011]101號(hào)），對(duì)2010版GMP的實(shí)施進(jìn)行了規(guī)定，2010版GMP自2011年3月1日起開(kāi)始施行。