杜東輝

2型糖尿病可導(dǎo)致一系列的大血管和微血管并發(fā)癥。糖尿病腎?。ɑ蛱悄虿∧I臟疾?。┦亲顕?yán)重的并發(fā)癥之一，作為最常見的慢性腎臟疾?。–KD），它已經(jīng)在全球范圍的廣泛流行，有三分之一的終末期腎病（ESRD）都?xì)w因于此。伴CKD的2型糖尿病患者過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。而早期實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖、血壓及血脂的嚴(yán)格控制能夠降低CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，一些傳統(tǒng)抗糖血糖藥物對(duì)腎功能不全患者的療效較差，需要調(diào)整劑量或因?yàn)樵黾拥脱秋L(fēng)險(xiǎn)而不適合使用。近年來上市的新型藥物，如DPP-4抑制劑，低血糖風(fēng)險(xiǎn)很低而且不增加體重，能夠有效控制伴CKD的2型糖尿病患者的血糖。

2型糖尿病人群中CKD發(fā)生率

2型糖尿病的全球大流行

由于人口老齡化、鄉(xiāng)村城市化以及肥胖率增加，糖尿病患病人數(shù)迅猛增長(zhǎng)，已經(jīng)成為一個(gè)全球性的公共健康問題。據(jù)估算，全球2型糖尿病患者人數(shù)將從2011年的3.66億增長(zhǎng)至2030年的5.52億，此外還有3.98億人處在糖尿病的邊緣。盡管糖尿病發(fā)病率因國(guó)家和地區(qū)不同而有顯著差異，但每個(gè)國(guó)家的糖尿病患病人數(shù)都在增長(zhǎng)。隨著2型糖尿病患病率的增長(zhǎng)，可以預(yù)見CKD患病率也將不斷增長(zhǎng)，成為全球性的沉重負(fù)擔(dān)。

2型糖尿病患者的CKD風(fēng)險(xiǎn)

2型糖尿病患者面臨著更高的糖尿病腎臟疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CKD被定義為估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜60ml/min/1.72m2達(dá)3個(gè)月或更久，伴或不伴腎臟損害。2009年來自美國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，大約40%的2型糖尿病患者都存在不同程度的CKD。CKD與心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，CKD患者死于CVD的比例高于死于ESRD的比例。然而，盡管CKD是2型糖尿病的一個(gè)常見伴隨疾病，但是卻經(jīng)常得不到診斷和及時(shí)治療。鑒于該病的高發(fā)病率，早期診斷進(jìn)而及早干預(yù)以便延緩進(jìn)展顯得尤為重要。由于CKD早期可能沒有任何癥狀，所以2型糖尿病患者需要定期監(jiān)測(cè)腎功能。

微量白蛋白尿與GFR

在2型糖尿病人群中蛋白尿與CKD或糖尿病腎病的關(guān)系已得到充分證實(shí)，隨著蛋白尿水平的增加，CKD風(fēng)險(xiǎn)增加。尿白蛋白排泄率從正常到大量蛋白尿的分級(jí)見表1。

微量白蛋白尿是2型糖尿病患者進(jìn)行性腎臟損害的早期征兆。約29%～39%的2型糖尿病患者被發(fā)現(xiàn)存在微量白蛋白尿。eFGR也與2型糖尿病患者CKD風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。eGFR輕度降低伴隨著糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)的增高。eGFR與蛋白尿是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且存在風(fēng)險(xiǎn)疊加性。

微量白蛋白尿與eGFR均被用于CKD分期（見表2），但eGFR檢測(cè)與蛋白尿水平之間很難一致。

澳大利亞非胰島素依賴型糖尿病患者腎臟損害發(fā)生率全國(guó)調(diào)查（NEFRON）研究發(fā)現(xiàn)，在基層醫(yī)院同時(shí)篩查微量白蛋白尿和eGFR，大約半數(shù)患者都存在CKD。

表1 尿白蛋白排泄率分級(jí)

表2 CKD分期

CKD相關(guān)發(fā)病率和死亡率

心血管風(fēng)險(xiǎn)

有關(guān)心臟和腎臟疾病病理相關(guān)性的證據(jù)越來越多，它們共同的危險(xiǎn)因素包括高血壓、胰島素抵抗、血脂異常、肥胖、微量白蛋白尿、GFR降低。如前所述，伴CKD的2型糖尿病的CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，而且CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨eGFR降低而增加，也隨蛋白尿水平增加而增加。eGFR與蛋白尿可能存在協(xié)同作用。美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)報(bào)告，無(wú)CKD患者心梗后2年死亡率為44%，而CKD3期患者心梗后2年死亡率為58%，4～5期CKD患者心梗后2年死亡率為68%。

當(dāng)CKD與2型糖尿病同時(shí)存在，心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)納入超過4,000名2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，eGFR降低的患者發(fā)生心血管事件（包括死亡、心梗、心衰）的風(fēng)險(xiǎn)更高，而且該風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于微量白蛋白尿和代謝控制水平。2011年的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，存在蛋白尿或GFR降低的2型糖尿病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，在校正了其他心血管危險(xiǎn)因素、糖尿病病程和血糖控制后，該相關(guān)性依然存在。

臨床醫(yī)生對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行CKD篩查非常重要，了解2型糖尿病患者中CKD與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系能夠幫助臨床醫(yī)生制定個(gè)體化的篩查和治療策略，以預(yù)防CVD和ESRD。

低血糖風(fēng)險(xiǎn)

CKD的存在會(huì)顯著增加伴或不伴糖尿病的患者的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該風(fēng)險(xiǎn)在同時(shí)存在CKD和糖尿病的患者中最高，最可能的原因是某些降糖藥引起低血糖。然而，某一特定降糖藥所引起的低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加程度尚不完全清楚。臨床醫(yī)生在治療伴CKD的2型糖尿病患者時(shí)應(yīng)警惕潛在的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，因其可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，其中包括冠脈缺血、心律失常和猝死。

高血糖的治療

嚴(yán)格控糖原則

高血糖是2型糖尿病患者發(fā)生微血管并發(fā)癥和CVD的罪魁之一，而糖尿病腎病是這些并發(fā)癥中最嚴(yán)重的問題之一。在疾病早期實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格的血糖控制有助于預(yù)防腎臟的進(jìn)一步損害?？靥堑哪繕?biāo)是在不出現(xiàn)低血糖的前提下實(shí)現(xiàn)并保持糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的強(qiáng)化治療即便結(jié)束，嚴(yán)格血糖控制降低微血管和大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的益處仍然存在。這一長(zhǎng)期持久的益處被稱為遺贈(zèng)效應(yīng)（legacy effect），這也再次強(qiáng)調(diào)了早期強(qiáng)化控糖的重要性。

2型糖尿病患者血糖控制的作用已經(jīng)得到了很多里程碑式研究的證實(shí)，例如UKPDS研究證實(shí)糖化血紅蛋白水平越低，微血管并發(fā)癥（包括CKD）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低。

抗高血糖藥物的選擇

目前，有多種具有不同藥理和作用機(jī)制的藥物可用于治療高血糖，但是伴CKD的2型糖尿病患者的治療選擇卻比較有限，這是因?yàn)镚FR的降低會(huì)導(dǎo)致某些藥物或其代謝產(chǎn)物的蓄積。盡管近年來的治療指南不斷更新，將很多新型藥物納入進(jìn)來，但卻并沒有對(duì)CKD患者給出更多的選擇。在當(dāng)前臨床上被廣泛應(yīng)用的口服降糖藥中，很多藥物并不適合CKD患者，例如，二甲雙胍不適用于中重度CKD患者，某些磺脲類藥物（如格列本脲）在腎病患者中可導(dǎo)致持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)的低血糖，一些其他類型的口服降糖藥在用于中重度CKD患者時(shí)也需要調(diào)整劑量。因此，臨床醫(yī)生充分考慮患者的腎功能不全程度和劑量調(diào)整需求，制定個(gè)體化的治療，顯然至關(guān)重要。

胰島素是治療伴中重度CKD的2型糖尿病患者的中流砥柱。對(duì)于輕中度CKD患者，磺脲類藥物中的格列喹酮也可使用。新型抗糖藥物，如DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑，在腎病患者中的使用也已有一些研究數(shù)據(jù)。

沙格列汀、西格列汀和維格列汀均主要通過腎臟排泄，所以用于CKD患者時(shí)，會(huì)因腎臟排泄率降低而出現(xiàn)蓄積。因此，中重度CKD患者在使用此類藥物時(shí)需要調(diào)整劑量。不過，DPP-4抑制劑在降低糖化血紅蛋白和空腹血糖方面很有效。（見表3）利拉利汀是DPP-4抑制劑中很特殊的一個(gè)，它的主要清除途徑不是腎臟，所以腎功能不全對(duì)利拉利汀的藥代動(dòng)力學(xué)影響很小，因此用于各期CKD患者都無(wú)需調(diào)整劑量。

結(jié)論

2型糖尿病患者早期發(fā)現(xiàn)CKD至關(guān)重要。定期對(duì)2型糖尿病患者通過尿白蛋白和GFR檢查來評(píng)估腎功能，并據(jù)此制定個(gè)體化的降糖治療方案，能夠幫助臨床醫(yī)生更好地預(yù)防進(jìn)一步的腎臟損害和降低CVD風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于伴有腎臟損害的2型糖尿病患者，降糖藥物除了胰島素之外，DPP-4抑制劑（尤其是利拉利?。┯捎谄淅硐氲挠行院涂赡褪苄?，也將扮演重要的角色。

表3 DPP-4抑制劑用于腎功能不全患者的療效與劑量調(diào)整的相關(guān)數(shù)據(jù)