ADRB2 Gln27Glu基因多態(tài)性對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后β受體阻滯劑臨床療效的影響

楊大浩， 鐘詩龍， 陳紀言， 余細勇， 鄭志偉， 劉遠輝， 何鵬程， 溫劍藝， 譚 寧

(廣東省心血管病研究所，廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院,廣東 廣州 510080)

1000-4718(2012)05-0929-05

2012-01-26

2012-03-28

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81072701);廣東省自然科學(xué)基金資助項目(No.10151008002000002;No.S2011010005830)

△通訊作者 Tel:020-83827812 ; E-mail：tanning100@126.com

·短篇論著·

ADRB2 Gln27Glu基因多態(tài)性對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后β受體阻滯劑臨床療效的影響

楊大浩， 鐘詩龍， 陳紀言， 余細勇， 鄭志偉， 劉遠輝， 何鵬程， 溫劍藝， 譚 寧△

(廣東省心血管病研究所，廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院,廣東 廣州 510080)

目的探討β2腎上腺素能受體(ADRB2)Gln27Glu基因多態(tài)性對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)后β受體阻滯劑臨床療效的影響。方法收集廣東省人民醫(yī)院PCI術(shù)后接受β受體阻滯劑治療的冠心病患者384例，采用TaqMan基因分型技術(shù)檢測ADRB2 Gln27Glu基因型，分析Gln27Glu基因多態(tài)性對主要不良心臟事件(MACE)的影響。結(jié)果基因型分布頻率符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)，各基因型患者間的一般臨床特征沒有顯著差異(P>0.05)；各基因型患者使用β受體阻滯劑種類的構(gòu)成無顯著差異(2=9.196，P>0.05)；Cox單因素分析顯示，左主干病變、糖尿病和高血壓是發(fā)生MACE的相關(guān)因素，相對危險度分別為2.661(95%CI: 1.122～6.307)、2.431(95%CI: 1.127～5.242)和2.980(95%CI: 1.128～7.871)，均P<0.05。ADRB2 Gln27Glu基因多態(tài)性對MACE沒有顯著影響，相對危險度為1.408(95%CI: 0.650～3.053)，P>0.05。結(jié)論ADRB2 Gln27Glu基因多態(tài)性與PCI術(shù)后接受β受體阻滯劑治療患者的臨床療效無明顯相關(guān)性。

受體,腎上腺素能,β2； 基因多態(tài)性； 經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)； β受體阻滯劑，腎上腺素能； 主要心臟不良事件

冠心病是人類最主要的死亡原因之一，也是消耗巨大醫(yī)療資源的一類疾病。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)是冠心病治療的重大進展之一。PCI術(shù)后需要接受β受體阻滯劑治療，但患者對β受體阻滯劑治療的反應(yīng)具有個體差異。影響個體差異的原因除了疾病本身、臨床因素外，還與基因變異有關(guān)[1]。β受體阻滯劑作用的靶點為β2腎上腺素能受體(β2-adrenergic receptor，ADRB2)。以往研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后攜帶ADRB2 Ile164變異的患者在使用β受體阻滯劑后出現(xiàn)主要心臟不良事件(major adverse cardicac events,MACE)幾率比攜帶Thr164純合子的患者高達4.1倍[2]。因為ADRB2 Thr164Ile在不同種族中的變異頻率非常低，小于1%，所以估計這個位點變異對中國人的β受體阻滯劑治療個體差異的影響不大[3]。

許多研究發(fā)現(xiàn)ADRB2的另外一個位點 Gln27Glu基因型對心力衰竭患者的β受體阻滯劑作用有顯著影響。一個大型的前瞻性研究表明ADRB2 Gln27Glu基因型與有心血管疾病的人突然心臟死亡有關(guān)[4]。因此，本研究的目的是探討ADRB2 Gln27Glu基因型是否是PCI術(shù)后冠心病患者接受β受體阻滯劑治療個體差異的一個影響因素。

材 料 和 方 法

1臨床資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：PCI術(shù)后接受抗血小板治療基礎(chǔ)上，需要接受β受體阻滯劑治療的冠心病患者；年齡>18歲；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕；β受體阻滯劑不耐受；感染性心內(nèi)膜炎患者；肝功能實驗室指標(biāo)超過正常范圍上限2倍者；血清肌酐大于40 mg/L；嚴重精神疾患者。所有患者均自愿入組，對研究內(nèi)容知情同意，本研究內(nèi)容經(jīng)廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，符合倫理學(xué)要求。

2隨訪

入選的冠心病患者行PCI后，均接受β受體阻滯劑治療，包括：美托洛爾、卡維地洛、阿替洛爾片、艾司洛爾、比索洛爾或普萘洛爾。所有入組患者在術(shù)后1月、3月、6月和1年在門診隨訪或通過電話隨訪。

在隨訪期間記錄患者是否發(fā)生MACE和發(fā)生時間。MACE指1年時間內(nèi)首先發(fā)生以下聯(lián)合終點的任意一個：心源性死亡、支架內(nèi)血栓、心肌梗死、靶血管再次血運重建。

3ADRB2Gln27Glu基因型檢測

采集患者血樣4 mL置于EDTA抗凝管，低溫凍存，用Qiagen公司的DNA分離試劑盒提取基因組DNA。采用TaqMan基因分型技術(shù)檢測ADRB2 Gln27Glu基因型。

4統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

1研究對象的基本資料

在廣東省人民醫(yī)院PCI術(shù)后需要接受β受體阻滯劑治療的冠心病患者中，共入選384例，有3例(0.8%)在半年內(nèi)失訪。其中男性患者占大多數(shù)，有319例?；颊咂骄挲g63歲(31～87歲)，38%為吸煙嗜好者，22%患者合并糖尿病，將近60%患者合并高血壓，33%患者曾發(fā)生心肌梗死，其中單支血管病變近25%，2支血管病變30%，3支血管病變44%，左主干病變12%。平均左室射血分數(shù)為59%。

攜帶ADRB2 Gln/Gln、Gln/Glu和Glu/Glu基因型患者分別有74.5%、19.5%和4.5%;Glu等位基因頻率為14.2%?；蛐头植碱l率符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)，各基因型間各參數(shù)沒有顯著差異(P>0.05)，見表1。

2基因型及相關(guān)因素對MACE的影響

Cox單因素分析結(jié)果(表2)顯示，左主干病變、糖尿病病史和高血壓病史是發(fā)生MACE的相關(guān)因素，相對危險度分別為2.661(95%CI: 1.122～6.307)、2.431(95%CI: 1.127～5.242)和2.980(95%CI: 1.128～7.871)，均P<0.05。ADRB2 Glu等位基因變異對MACE影響的相對危險度為1.408(95%CI: 0.650～3.053)，P>0.05。可見，ADRB2 27Gln/Glu多態(tài)性與MACE發(fā)生并不相關(guān)，其它因素對MACE也沒有顯著影響(P>0.05)；同時ADRB2 27Gln/Glu基因多態(tài)性對患者生存時間的影響亦無顯著差異(P>0.05),見圖1。

3各因素對MACE影響的多元Cox回歸分析

多元Cox回歸分析分析顯示，糖尿病對MACE的影響仍然顯著，而左主干病變和高血壓對MACE的影響無顯著差異，見表3。

4各基因型間β受體阻滯劑種類比較

不同ADRB2基因型患者間使用的β受體阻滯劑的生產(chǎn)廠家并不完全一致，但經(jīng)統(tǒng)計分析顯示不同基因型患者使用β受體阻滯劑的種類構(gòu)成間無顯著差異(P>0.05),見表4。

討 論

ADRB2作為腎上腺素能受體之一，廣泛分布于心肌、支氣管、血管平滑肌和脂肪細胞等組織中。ADRB2作為β受體阻滯劑作用的靶點，其基因定位于染色體5q31～q32[5]，迄今為止共發(fā)現(xiàn)30余個多態(tài)位點。Maxwell等[6]研究表明，Gln27Glu多態(tài)性是ADRB2基因最常見的編碼區(qū)氨基酸改變的變異位點之一。在不同的種族中，谷氨酸亞型的分布各不相同，白種人估計為24.6%，黑人為18.7%，中國人為9%。Wallerstedt等[7]研究發(fā)現(xiàn)ADRB2基因多態(tài)性可能會影響β2受體激動劑對血管的反應(yīng)性，Gln27基因受體與收縮壓增高有關(guān)。近年來，有學(xué)者在不同種族及地區(qū)人群中發(fā)現(xiàn)該多態(tài)位點與肥胖、脂代謝、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、2型糖尿病和高血壓有關(guān)。但Thomsen等[8]研究表明，ADRB2 Gln27Glu多態(tài)性與血壓和心血管疾病無關(guān)。作為冠心病PCI術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療的β受體阻滯劑，是否會因患者ADRB2基因多態(tài)性而影響其臨床療效，目前暫無定論。

表1 攜帶ADRB2不同基因型患者的基本情況

MI: myocardial infarction；LVEF：left ventricular ejection fraction；TC：cholesterol；LDL： low-density lipoprotein；HDL：high-density lipoprotein；TG：triglyceride；BMI：body mass index.

表2 各因素對MACE影響的單因素Cox回歸分析

MI: myocardial infarction；LVEF：left ventricular ejection fraction；TC：cholesterol；LDL： low-density lipoprotein；HDL：high-density lipoprotein；TG：triglyceride；BMI：body mass index.

Figure 1. The Kaplan-Meier MACE-free survival curves of differentADRB2 Gln27Glu genotypes.

圖1ADRB2Gln27Glu基因型對MACE影響的Kaplan-Meier生存曲線

表3各因素對MACE影響的多元Cox回歸分析

Table 3. The effects of various factors on MACE analyzed by multivariate Cox regression

FactorsEstimatePvalueRR95%CILowerlimitUpperlimitLeftmaindisease0.8616>0.052.3670.9915.652Diabetes0.7889<0.052.2011.0164.769Hypertension0.9080>0.052.4790.9286.625

表4各基因型間β受體阻滯劑種類的比較

Table 4. Kinds of β-blockers among patients with differentADRB2Gln27Glu genotypes[n(%)]

DrugGln/Gln(n=286)Gln/Glu(n=75)Glu/Glu(n=17)Arotinololtablets15(5.2)5(6.7)2(11.8)Atenololtablets8(2.8)2(2.7)1(5.9)Esmololtablets9(3.1)4(5.3)0(0)Bisoprololtablets21(7.3)6(8.0)1(5.9)Metoprololsuccinate170(59.4)35(46.7)7(41.2)Sustained-releasetabletsMetoprololneedle17(5.9)6(8.0)2(11.8)Propranololtablets6(2.1)3(4.0)1(5.9)Carvediloltablets40(14.0)14(18.7)3(17.6)

本實驗通過觀察384例PCI術(shù)后接受β受體阻滯劑治療的冠心病患者是否發(fā)生主要心臟不良事件進行研究。研究中攜帶ADRB2不同基因型患者的基本情況一致，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，并且ADRB2不同基因型的患者使用β受體阻滯劑的種類構(gòu)成間亦無顯著差異(P>0.05)。

在對各因素是否影響MACE發(fā)生的單因素Cox回歸分析的研究發(fā)現(xiàn)，ADRB2 27Gln/Glu多態(tài)性與MACE發(fā)生并不相關(guān)(相對危險度為1.408，95%CI: 0.650～3.053，P>0.05)，同時發(fā)現(xiàn)ADRB2 27Gln/Glu基因多態(tài)性對患者生存時間的影響亦無顯著差異(P>0.05)。Tseng等[9]研究發(fā)現(xiàn)Gln27Glu基因多態(tài)性與冠心病患者心源性猝死及室性心律失常風(fēng)險的增加無關(guān)。與本研究結(jié)果相一致。然而Lanfear等[10]在納入735例急性冠狀動脈綜合癥(ACS)后服用β受體阻滯劑的前瞻性隊列研究中，發(fā)現(xiàn)Gln純合子者的死亡率比Glu27雜合子和純合子者更高(分別是16%、11%和6%)，同時得出，ACS后給予β受體阻滯劑治療的患者存活率與ADRB2基因型有關(guān)。出現(xiàn)不一致的研究結(jié)果，可能與多個因素有關(guān)，例如遺傳背景、環(huán)境因素、研究對象的選擇和臨床性狀的不同等。

在眾多因素中，與MACE相關(guān)的因素有左主干病變、高血壓和糖尿病。多元Cox回歸分析表明，糖尿病仍然與MACE發(fā)生顯著相關(guān)(RR=2.201，P<0.05)。

綜上所述，ADRB2Gln27Glu基因多態(tài)性與PCI術(shù)后β受體阻滯劑的臨床療效可能無相關(guān)性。但本研究結(jié)果需要更大規(guī)模、隨訪期長的隨機臨床試驗來進一步證實或反駁。

[1] Brodde OE. β1- and β2-adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular diseases[J]. Fundam Clin Pharmacol,2008,22(2):107-125.

[2] Piscione F, Iaccarino G, Galasso G, et al. Effects of Ile164 polymorphism of β2-adrenergic receptor gene on coronary artery disease[J]. J Am Coll Cardiol,2008,52(17):1381-1388.

[3] Wilson RH, Moran CN, Cole JJ, et al. Evolutionary history of theADRB2 gene in humans[J]. Am J Hum Genet,2010,86(3):490-493, 493-495.

[4] Gavin MC, Newton-Cheh C, Gaziano JM, et al. A common variant in the β2-adrenergic receptor and risk of sudden cardiac death[J]. Heart Rhythm,2011,8(5):704-710.

[5] Yang-Feng TL, Xue FY, Zhong WW, et al. Chromosomal organization of adrenergic receptor genes[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,1990,87(4):1516-1520.

[6] Maxwell TJ, Ameyaw MM, Pritchard S, et al. β2adrenergic receptor genotypes and haplotypes in different ethnic groups[J]. Int J Mol Med,2005,16(4):573-580.

[7] Wallerstedt SM, Eriksson AL, Ohlsson C, et al. Haplotype association analysis of the polymorphisms Arg16Gly and Gln27Glu of the adrenergic β2receptor in a Swedish hypertensive population[J]. J Hum Hypertens,2005,19(9):705-708.

[8] Thomsen M, Dahl M, Tybjaerg-Hansen A, et al. β2-adrenergic receptor Thr164IIe polymorphism, blood pressure and ischaemic heart disease in 66 750 individuals[J]. J Intern Med,2011,271(3):305-314.

[9] Tseng ZH, Aouizerat BE, Pawlikowska L, et al. Common β-adrenergic receptor polymorphisms are not associated with risk of sudden cardiac death in patients with coronary artery disease[J]. Heart Rhythm,2008,5(6):814-821.

[10]Lanfear DE, Jones PG, Marsh S, et al. β2-adrenergic receptor genotype and survival among patients receiving beta-blocker therapy after an acute coronary syndrome[J]. JAMA,2005,294(12):1526-1533.

TheinfluenceofADRB2Gln27Glugeneticpolymorphismonclinicaleffectofβ-blockertherapyafterpercutaneouscoronaryintervention

YANG Da-hao, ZHONG Shi-long, CHEN Ji-yan, YU Xi-yong, ZHENG Zhi-wei, LIU Yuan-hui, HE Peng-cheng, WEN Jian-yi, TAN Ning

(GuangdongCardiovascularInstitute,GuangdongGeneralHospital,GuangdongAcademyofMedicalScience,Guangzhou510080,China.E-mail:tanning100@126.com)

AIM: To explore the β2-adrenergic receptor (ADRB2) Gln27Glu genetic polymorphism in patients receiving β-blocker therapy after percutaneous coronary intervention.METHODSADRB2 Gln27Glu genotypes were measured by TaqMan genotyping technique in 384 patients receiving β-blocker after percutaneous coronary intervention from Guangdong General Hospital.RESULTSGenotype frequencies accorded with Hardy-Weinberg equilibium (P>0.05). There was no significant difference in clinical characteristics among different genotypes (P>0.05) and neither was there in the kinds of β-blockers. Cox proportional hazards model demonstrated left main disease, diabetes and hypertension were strongly related with major adverse cardiac events (MACE) [relative risk(RR):2.661 (95% CI: 1.122～6.307), 2.431 (95% CI: 1.127～5.242) and 2.98 (95% CI: 1.128～7.871), respectively;allP<0.05].ADRB2 Gln27Glu genetic polymorphism was not related to MACE (RR:1.408, 95% CI: 0.650～3.053,P>0.05).CONCLUSIONADRB2 Gln27Glu genetic polymorphism was not related to the clinical effect of β-blocker therapy after percutaneous coronary intervention.

Receptors,adrenergic,beta-2; Genetic polymorphism; Percutaneous coronary intervention; β-Blockers,adrenergic; Major adverse cardiac events

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2012.05.029