王學(xué)彬，劉正躍，田 涇，曹愛(ài)霖，錢 皎，張文靜，蔡和平，黃 瑾，王 卓，高 申(第二軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院上海長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，上海 200433)

我院是一所集醫(yī)療、科研、教學(xué)為一體的大型綜合性三級(jí)甲等醫(yī)院，從20世紀(jì)80年代就開(kāi)展了治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)工作，為臨床制定和優(yōu)化治療方案提供了客觀數(shù)據(jù)和科學(xué)依據(jù)［1］。然而隨著社會(huì)的進(jìn)步，臨床和患者對(duì)藥學(xué)服務(wù)有更高的期望，要求承擔(dān)TDM工作的藥學(xué)技術(shù)人員不僅承擔(dān)“檢驗(yàn)師”的職能，更重要是為臨床和患者提供全方位的藥學(xué)服務(wù)。為了提高TDM藥學(xué)服務(wù)的質(zhì)量，TDM室從2011年開(kāi)始實(shí)施“1+1”雙臨床藥師搭配式藥學(xué)服務(wù)模式:1名藥師主要承擔(dān)藥物濃度測(cè)定工作，另外1名主要負(fù)責(zé)咨詢工作，包括對(duì)患者進(jìn)行出院教育和監(jiān)測(cè)過(guò)程中及時(shí)解答TDM中的各種疑難問(wèn)題。現(xiàn)將我院2011年度TDM咨詢記錄進(jìn)行整理分析，為進(jìn)一步提高TDM相關(guān)臨床藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量提供理論依據(jù)和技術(shù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

臨床藥學(xué)室TDM室2011年度150例TDM咨詢記錄。

1.2 方法

按咨詢方式、咨詢者身份、監(jiān)測(cè)項(xiàng)目及咨詢內(nèi)容等構(gòu)成情況，用Excel軟件對(duì)記錄數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總整理和分析，并對(duì)典型案例進(jìn)行討論。

2 結(jié)果

2.1 TDM咨詢方式

TDM咨詢方式以窗口咨詢?yōu)橹?，?jiàn)表1。

表1 TDM咨詢方式Tab 1 Consulting approach on TDM

2.2 TDM咨詢?nèi)藛T構(gòu)成

咨詢者身份中患者和家屬數(shù)量相當(dāng)，醫(yī)護(hù)人員僅占10%，見(jiàn)表2。

表2 TDM咨詢?nèi)藛T構(gòu)成Tab 2 Consultants’identity in TDM consultation

2.3 TDM咨詢項(xiàng)目及內(nèi)容

咨詢項(xiàng)目以免疫抑制劑為主，咨詢內(nèi)容主要為出院教育相關(guān)信息和相互作用相關(guān)知識(shí)，見(jiàn)表3。

表3 TDM咨詢項(xiàng)目及內(nèi)容構(gòu)成(例)Tab 3 Items and contents of TDM consultation(cases)

3 討論

3.1 TDM咨詢方式

我院TDM室設(shè)立在病房大樓1樓大廳，臨近門急診大樓，方便衛(wèi)勤人員和門急診患者送檢標(biāo)本。TDM室布局合理，環(huán)境安靜，較為隱私，患者咨詢時(shí)可無(wú)任何顧慮，大膽地和臨床藥師進(jìn)行一對(duì)一的交流。從表1可以看出，窗口咨詢占總咨詢數(shù)的80.0%，這種“零距離”和“傾心式”的互動(dòng)交流方式，得到患者及其家屬的廣泛好評(píng)。TDM室和臨床藥學(xué)辦公室均設(shè)有聯(lián)系電話，咨詢藥師也會(huì)把承擔(dān)TDM工作人員的聯(lián)系方式留給隨訪患者，方便其隨時(shí)進(jìn)行TDM咨詢，電話咨詢占總咨詢數(shù)的18.7%。另外，一些外地移植的患者在郵寄血樣的同時(shí)，也會(huì)附帶信件，介紹自己的近況以及詢問(wèn)相關(guān)的問(wèn)題。

3.2 TDM咨詢者身份

由于我院從20世紀(jì)80年代就開(kāi)展了TDM工作，年資高的醫(yī)生基本都知曉在藥學(xué)部臨床藥學(xué)室開(kāi)展此項(xiàng)工作，只有年資較輕的臨床醫(yī)生或者護(hù)士對(duì)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、監(jiān)測(cè)日期和采樣要求等問(wèn)題不太清楚，一般會(huì)打電話咨詢。從表2可以看出，我院人員咨詢問(wèn)題的比例較少，僅占10%，咨詢者大部分是腎移植、造血干細(xì)胞移植和癲癇等需要定期隨訪、終身服藥患者或其家屬，共占90%。

3.3 TDM咨詢項(xiàng)目及內(nèi)容

3.3.1 TDM咨詢項(xiàng)目:目前我院共開(kāi)展8個(gè)TDM咨詢項(xiàng)目，從表3中可知，3個(gè)免疫抑制劑共占咨詢例次數(shù)的84.7%，其中環(huán)孢素(cyclosporine，CsA)最多，約占 55.3%，他克莫司(FK506)約占26.7%，霉酚酸最少;其次是抗癲癇藥約占10%。因?yàn)槎ㄆ趤?lái)院隨訪并進(jìn)行TDM的患者90%是腎移植術(shù)后的患者，故其咨詢問(wèn)題所占的比例也較高，這說(shuō)明了我院TDM咨詢的重點(diǎn)服務(wù)對(duì)象是移植患者。

3.3.2 TDM咨詢內(nèi)容:從表3可以看出，TDM咨詢的內(nèi)容中出院教育、劑量調(diào)整、相互作用和依從性所占的比例依次為42.3%、21.3%、16.0%和10.7%，其他咨詢問(wèn)題所占比例較少。出院教育可以提高患者用藥的正確性和依從性，由此可減少影響血藥濃度的風(fēng)險(xiǎn)因素，從而提高疾病的治療效果和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量［2］。藥物相互作用對(duì)血藥濃度影響不可小覷，腎移植患者常合并有消化、呼吸和泌尿等系統(tǒng)疾病，往往聯(lián)合應(yīng)用一些與CsA和FK506存在共同代謝酶的藥物，從而影響免疫抑制劑的藥物濃度。上述統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，17例發(fā)生CsA血藥濃度異常的患者聯(lián)合應(yīng)用了下列藥物或水果:抗真菌藥伏立康唑和伊曲康唑［3］、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥琥乙紅霉素和阿奇霉素［4］、氟喹諾酮類抗菌藥物莫西沙星［5］、質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑和奧美拉唑［6］、促胃腸動(dòng)力藥西沙必利［7］、抗高血壓藥地爾硫［8］、瀉下藥大黃蘇打片［9］和西柚或西柚汁［10］等;7例發(fā)生FK506血藥濃度異常的患者合并使用了下列藥物:抗高血壓藥地爾硫［11］、保肝藥五酯膠囊和復(fù)方垂盆草膠囊［12］、抗感染藥琥乙紅霉素和抗真菌藥伏立康唑、伊曲康唑。

此外，臨床藥師在開(kāi)展TDM咨詢過(guò)程中，重視對(duì)腎移植患者進(jìn)行終身藥學(xué)監(jiān)護(hù)，主要體現(xiàn)在以下3個(gè)方面:(1)血藥濃度與療效和不良反應(yīng)監(jiān)護(hù):免疫抑制劑CsA、FK506和霉酚酸治療窗窄，應(yīng)進(jìn)行TDM，以防止血藥濃度過(guò)低導(dǎo)致排異反應(yīng)或過(guò)高引起不良反應(yīng)的發(fā)生［13-15］。(2)免疫抑制劑與進(jìn)食相互作用監(jiān)護(hù):富含脂肪的食物對(duì)霉酚酸酯及微乳化的CsA血藥濃度影響較小，但對(duì)FK506影響較大?？崭箍诜﨔K506后，其平均最高血藥濃度約為進(jìn)食時(shí)的2倍，且空腹時(shí)血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1 h，而進(jìn)食時(shí)需3 h。因此，患者應(yīng)在進(jìn)食前1 h或進(jìn)食后2～3 h服藥［16］;葡萄柚汁或西柚汁可升高CsA和FK506的血藥濃度，應(yīng)避免食用該類水果或飲料［10，17］。(3)腎毒性與不良反應(yīng)監(jiān)護(hù):腎移植患者需終身使用免疫抑制劑，如果血藥濃度控制不佳，可能會(huì)出現(xiàn)移植腎的損傷，甚至發(fā)生慢性移植腎失功。此外，長(zhǎng)期用藥還會(huì)引起高血壓、高血脂、移植后糖尿病、痛風(fēng)、腫瘤等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床藥師應(yīng)在此方面加強(qiáng)對(duì)腎移植患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

4 具體案例

4.1 “腎移植患者出院教育”案例

腎移植患者家屬咨詢:我是患者家屬，今天是腎移植術(shù)后首次門診隨訪，有什么需要注意的嗎?

臨床藥師回答:出院后需注意幾個(gè)方面:(1)用藥教育:免疫抑制劑方案是麥考酚鈉腸溶片(米芙)+CsA軟膠囊(新山地明)+甲潑尼龍片(美卓樂(lè))，服藥時(shí)間應(yīng)固定在每日早晚8時(shí)各1次，餐前、餐后服用均可;抗高血壓藥和保肝、保胃藥等也請(qǐng)按時(shí)用藥;切勿擅自調(diào)整用藥方案;記錄藥物尤其是免疫抑制用量及調(diào)整情況。(2)注意觀察排異信號(hào):①體溫升高38℃以上(多在凌晨4時(shí)或5時(shí)體溫上升);②尿量明顯減少，體重每日增加1 kg以上或1周內(nèi)增加2 kg以上;③移植腎區(qū)腫脹、疼痛、壓痛或伸直下肢感覺(jué)牽引痛;④血壓升高30 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)以上;⑤不明原因的乏力、腹脹、頭痛、食欲減退、酸痛、心動(dòng)過(guò)速、情緒不穩(wěn)定、煩燥等;⑥血肌酐、尿素氮升高，出現(xiàn)以上情況請(qǐng)及時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系。(3)隨訪依從性:隨訪次數(shù)視術(shù)后時(shí)間長(zhǎng)短而定，一般情況下，術(shù)后0～1個(gè)月每周隨訪1～3次，1～3個(gè)月每周隨訪1次，4～6個(gè)月每2～3周隨訪1次，7～12個(gè)月每3～4周隨訪1次，13～24個(gè)月每月或每2個(gè)月隨訪1次，3～5年每2～3個(gè)月隨訪1次，5年以上每個(gè)季度隨訪1次，最低應(yīng)每年進(jìn)行1～2次隨訪。若病情不穩(wěn)定，要酌情增加隨訪密度。(4)一般觀察記錄:①體重:每日記錄1次，最好在早餐前、大小便之后;②尿量:分別記錄日間尿量和夜間尿量，并記錄24 h總尿量;③體溫:最好每日記錄2次(晨時(shí)起床及午覺(jué)后);④檢查結(jié)果:應(yīng)按檢驗(yàn)日期先后詳細(xì)摘錄。(5)其他:以后有用藥和TDM相關(guān)的問(wèn)題可隨時(shí)咨詢。

分析評(píng)價(jià):腎移植手術(shù)出院后患者脫離了醫(yī)生、護(hù)士和臨床藥師的密切監(jiān)護(hù)，術(shù)后3～6個(gè)月至關(guān)重要，是影響移植腎功能和患者長(zhǎng)期存活的關(guān)鍵階段，故臨床藥師需對(duì)首次門診隨訪的腎移植者加強(qiáng)出院教育。

4.2 “癲癇患者用藥依從性”案例

癲癇患者家屬咨詢:我愛(ài)人40歲左右癲癇發(fā)病，一直未就診。2010年末發(fā)作頻繁，于12月2日長(zhǎng)海醫(yī)院診斷為原發(fā)性癲癇，用藥方案為丙戊酸鈉片1次200 mg，1日3次;之后2個(gè)月內(nèi)常常發(fā)作。2011年2月9日下午癲癇再次發(fā)作，跌倒后頭部出血，今日(2011年2月13日)血藥濃度如何?需要調(diào)整用藥方案嗎?

臨床藥師回答:患者依從性差，服藥不規(guī)律。2011年2月8日夜間和2月9日晨時(shí)均未服藥導(dǎo)致癲癇再次發(fā)作。2月13日患者丙戊酸濃度為36.53 μg·mL－1(低于參考范圍50～100 μg·mL－1)。鑒此建議:(1)調(diào)整劑量:400 mg(早)、200 mg(中)、200 mg(晚)(服藥固定時(shí)間為08:00、14:00和21:00);(2)加強(qiáng)監(jiān)護(hù):家屬監(jiān)督患者按時(shí)服藥，少吃辛辣食物，按時(shí)休息;(3)隨訪:3個(gè)月后復(fù)查肝功能和丙戊酸血藥濃度;(4)若患者用藥依從性好，再次發(fā)作，應(yīng)及時(shí)就診。

患者隨訪:2011年5月18日患者隨訪，丙酸血藥濃度為54.57 μg·mL－1，肝功能正常，建議繼續(xù)目前的治療方案。

分析評(píng)價(jià):癲癇治療失敗最主要的原因是患者不按醫(yī)囑服藥，即依從性差，突然停藥、換藥或私自減量導(dǎo)致抗癲癇藥的血藥濃度下降，引起癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作，也可能發(fā)展成頑固性癲癇或減少其最終控制的可能性。因此，臨床藥師可依托TDM手段，重視癲癇患者的用藥依從性教育，為患者提供系統(tǒng)高質(zhì)量的藥學(xué)服務(wù)［18］。

4.3 “免疫制劑藥物相互作用”案例

腎移植患者咨詢:2011年8月20日FK506血藥濃度為3.5 ng·mL－1，今日(9 月9 日)復(fù)查濃度為 21.3 ng·mL－1，且身體不舒服。為什么?需要調(diào)整用藥方案嗎?

臨床藥師回答:今日(9月9日)FK506濃度升高主要因?yàn)?月20日隨訪后FK506劑量增加，以及合并使用可升高血藥濃度的保肝藥:(1)FK506劑量增加:FK506由1 mg(早)和1.5 mg(晚)調(diào)整為1.5 mg(早)和2.0 mg(晚);(2)五酯膠囊(1次1粒，1日2次)可升高FK506血藥濃度?；颊叱霈F(xiàn)以下臨床中毒癥狀:(1)腎功能異常:血肌酐上升(由142 μmol·L－1上升至156 μmol·L－1);(2)神經(jīng)系統(tǒng):手抖、失眠、頭痛;(3)胃腸道:腹瀉。鑒此建議:FK506用藥方案調(diào)整為1次1.5 mg，1日2次，并停用五酯膠囊，1周后隨訪。

患者隨訪:9月17日FK506濃度為7.6 ng·mL－1，肌酐降至 144 μmol·L－1，且神經(jīng)系統(tǒng)等中毒癥狀已消失。

分析評(píng)價(jià):五酯膠囊中的五味子成分與FK506存在共同的代謝酶CYP3A4和影響吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)體糖蛋白P-gp，故可升高FK506 的血藥濃度［12］。

綜上所述，TDM是為臨床提供藥學(xué)技術(shù)支持服務(wù)的重要手段，不僅提供檢測(cè)數(shù)據(jù)，更重要的是通過(guò)咨詢解釋和評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，給臨床用藥給予可行的建議。TDM咨詢和一般的用藥咨詢工作存在一定的差別［19］，咨詢者基本上都是腎移植患者和癲癇患者等特殊群體，咨詢的內(nèi)容都是TDM專業(yè)性問(wèn)題，這對(duì)從事TDM工作的臨床藥師有著更高的要求。2011年我院TDM室新實(shí)施的“1+1”雙臨床藥師開(kāi)放式的藥學(xué)服務(wù)模式，改變了過(guò)去檢測(cè)標(biāo)本過(guò)多時(shí)，藥師忙于測(cè)定而無(wú)暇顧及用藥咨詢的局面。臨床藥師變被動(dòng)為主動(dòng)，和患者“零距離”接觸、“傾心式”交流，從而提高了患者的用藥依從性，進(jìn)而提高了臨床治療效果和減少了藥品不良反應(yīng)發(fā)生的現(xiàn)象［20］。經(jīng)過(guò)將近1年實(shí)踐證明，這種新的TDM工作模式，促進(jìn)了合理用藥，提高了藥學(xué)服務(wù)的質(zhì)量，得到隨訪患者的一致認(rèn)可和好評(píng)，同時(shí)也提高了臨床對(duì)臨床藥師的認(rèn)可度，進(jìn)而為臨床藥師樹(shù)立了良好的職業(yè)形象。

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