韋 丹 農(nóng)光民 鄧 勇 何發(fā)標(biāo) 馬 韻 張曉波 鐘京梓

甲型H1N1流感病毒是一種新型流感病毒，少數(shù)患者病情可迅速進(jìn)展，出現(xiàn)呼吸衰竭、多器官功能損傷，導(dǎo)致死亡。1976年美國(guó)新澤西州報(bào)道1例甲型H1N1流感病毒所致的死亡病例［1］，此后全球陸續(xù)有相同發(fā)病及死亡病例報(bào)道［2～4］。在2009年甲型 H1N1流感流行高峰期，美國(guó)、加拿大、新西蘭、澳大利亞及中國(guó)大陸等地區(qū)資料顯示，甲型H1N1流感死亡年齡主要集中于0～1歲和25～65歲，病死率為2.0%～14.3%［5～9］。死亡原因主要為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、DIC、心肌炎、腦炎、繼發(fā)肺炎、肺出血、全血細(xì)胞減少甚至多器官衰竭［9～11］。目前有關(guān)成人甲型H1N1流感病毒感染死亡病例尸檢報(bào)道漸增多［5，12］，嬰幼兒甲型H1N1流感病毒感染死亡病例的尸檢報(bào)道少見?，F(xiàn)將1例甲型H1N1流感死亡患兒臨床及尸檢結(jié)果報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 臨床資料 男，1歲4個(gè)月，因“發(fā)燒、咳嗽、氣促1d”于2009年12月17日入廣西藤縣人民醫(yī)院(我院)兒科?；純喝朐呵?d出現(xiàn)發(fā)熱，T38.9℃，伴咳嗽，曾在當(dāng)?shù)卮彐?zhèn)醫(yī)院就診，服藥半天(具體不詳)，癥狀無好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)氣促，至我院就診。

既往體健，否認(rèn)結(jié)核和肝炎等傳染病接觸史，發(fā)病前5d從廣東回當(dāng)?shù)??；純焊绺绾透改附跓o類似癥狀。

入院查體:T36.3℃，P165·min-1，R48·min-1，體重10 kg。精神差，煩躁不安，急性重病面容，呼吸費(fèi)力，皮膚黏膜未見黃染，雙側(cè)瞳孔等大，對(duì)光反射存在?？诖桨l(fā)紺，明顯鼻翼煽動(dòng)及三凹征，兩肺呼吸音減弱，可聞及少量濕啰音。心音尚有力，律齊，無雜音。腹平軟，肝脾肋下未捫及，無移動(dòng)性濁音，腸鳴音正常。四肢肌力和肌張力正常。病理征陰性。

輔助檢查:血常規(guī):WBC4.4×109·L-1，RBC4.79×1012·L-1，Hb99g·L-1，PLT318×109·L-1。電解質(zhì):K+4.16mmol·L-1，Na+135mmol·L-1，Cl-1102mmol·L-1，Ca2+2.19mmol·L-1。血?dú)夥治?pH7.459，PCO222.9mmHg，PO222.6mmHg，BE-5.7mmol·L-1，SaO20.441。凝血功能:PT16.16s，APTT44.47s，F(xiàn)ib4.98g·L-1。肝功能:總膽紅素7.5μmol·L-1，間接膽紅素3.5μmol·L-1，直接膽紅素4.0μmol·L-1，ALT20U·L-1。血清白蛋白35.9g·L-1，血清球蛋白21.6g·L-1。腎功能:BUN3.75mmol·L-1，SCr32.3μmol·L-1。心肌酶學(xué):谷草轉(zhuǎn)氨酶99U·L-1，乳酸脫氫酶1059U·L-1，羥丁酸脫氫酶854U·L-1，肌酸激酶721U·L-1，肌酸激酶同工酶63U·L-1。胸部X線片和CT提示兩肺炎癥(圖1A和B)。2次氣管抽取物培養(yǎng)均為肺炎鏈球菌，藥敏結(jié)果示對(duì)萬古霉素、利福平和左氧氟沙星等敏感。

入院診斷:①重癥肺炎并呼吸衰竭;②甲型H1N1流感?

圖1 患兒胸部X線和CT檢查所見Fig 1 Chest X-ray and CT findings in H1N1 patient

診療經(jīng)過:入院后即予氣管插管機(jī)械通氣、抗生素(先后使用頭孢哌酮-舒巴坦鈉、亞胺培南、萬古霉素等)及維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。入院后第2天咽拭子行WHO推薦的RT-PCR法和國(guó)家流感中心推薦的分型方法檢測(cè)，結(jié)果示甲型H1N1流感病毒核酸陽性，遂加用奧司他韋30mg口服(每天2次)、IVIG、輸注甲型H1N1流感疫苗接種后健康人提供的血漿等治療，病情無好轉(zhuǎn)，并逐漸出現(xiàn)昏迷及自主呼吸消失。入院后第4天出現(xiàn)心率減慢，血壓下降，經(jīng)搶救無效死亡。死亡診斷:①重癥甲型H1N1流感;②重癥肺炎并呼吸衰竭;③ARDS;④多器官功能衰竭;⑤中毒性腦病。

2 尸體解剖結(jié)果

患兒家屬自愿簽署尸檢同意書，同意進(jìn)行尸體解剖以明確死亡原因。

2.1 大體解剖所見 腦:顱腔內(nèi)未見出血和積液，軟腦膜血管淤血，腦實(shí)質(zhì)水腫，腦膜和腦實(shí)質(zhì)均未見出血和腫物(圖2A)。肺臟:胸膜粘連廣泛，以前胸為重，累及心包外壁(圖2B)，切面大部分實(shí)變，灰褐色，質(zhì)韌，范圍達(dá)90%以上。心臟:心包內(nèi)壁光滑，心包腔內(nèi)見約10mL淡黃色液體。心臟表面血管淤血(圖2C)，右心房腔內(nèi)均充滿凝血塊，各瓣膜光滑，冠狀動(dòng)脈通暢，未見血栓。主動(dòng)脈及肺動(dòng)脈腔可見凝血塊。肝臟、腎臟、腎上腺、脾臟、胰腺:切面未見出血及腫物。胃:胃內(nèi)可見少量殘留食物，未見黏膜出血、穿孔、壞死及腫物。

2.2 鏡下所見 腦:腦膜和腦實(shí)質(zhì)血管淤血，大腦、小腦、腦干水腫，未見出血灶。肺臟:如圖3所示，左、右肺彌漫性急性滲出性肺炎改變;肺泡壁毛細(xì)血管擴(kuò)張充血，內(nèi)皮腫脹;肺泡腔內(nèi)有纖維素、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞滲出，肺泡上皮腫脹，有巨細(xì)胞形成，局部區(qū)域肺泡壁不完整;部分肺泡塌陷閉合，小部分肺泡擴(kuò)張融合，形成氣腫。大部分肺泡壁見粉染的無結(jié)構(gòu)透明膜樣物被覆。病灶內(nèi)支氣管腔內(nèi)有漿液及中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞滲出。周圍胸膜輕度增厚，局部有纖維素性滲出物。心臟:心肌纖維胞核有輕度固縮，間質(zhì)血管擴(kuò)張淤血，未見明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。肝臟:肝細(xì)胞水腫及壞死灶;中央靜脈和肝竇擴(kuò)張淤血，匯管區(qū)未見炎癥細(xì)胞。腎臟:腎小球無壞死，近曲小管上皮細(xì)胞水腫;腎小球血管和腎間質(zhì)血管擴(kuò)張淤血。腎上腺:雙側(cè)皮質(zhì)及髓質(zhì)結(jié)構(gòu)正常;上皮細(xì)胞輕度水腫，間質(zhì)血管擴(kuò)張淤血，未見壞死。脾臟:脾竇擴(kuò)張，血管淤血。胰腺:胰腺組織間質(zhì)血管淤血，未見壞死及炎癥。胃:可見黏膜充血及水腫。

圖2 患兒尸檢腦、肺和心臟大體所見Fig 2 Gross findings in brain，lung andheart of the patient

圖3 患兒肺組織病理學(xué)檢查結(jié)果Fig 3 Pathological findings of lung in the patient

3 討論

甲型H1N1流感的臨床表現(xiàn)與季節(jié)性流感相似，是一種自限性的呼吸道疾病，臨床上主要以呼吸道癥狀為主［13，14］。重癥甲型H1N1流感患兒除嚴(yán)重的呼吸道癥狀外，還可出現(xiàn)心臟及神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，并在起病24h后，病情迅速加重，出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺、雙肺干濕性啰音或哮鳴音，X線胸片常提示雙肺彌漫性陰影，常在病程第5～10天內(nèi)發(fā)生呼吸和循環(huán)衰竭，病死率較高。2009年澳大利亞、新西蘭重癥病房(ANZIC)的多中心研究［7］顯示，甲型H1N1流感危重患者多見于25～49歲，病死率為14.3%;美國(guó)、加拿大和中國(guó)大陸地區(qū)同期報(bào)道與之相似，危重患者多見于青壯年，病死率為 14%～ 17%［5，6，15］。2009 年中國(guó)大陸地區(qū)17家醫(yī)院810例甲型H1N1流感患兒臨床調(diào)查結(jié)果顯示［9］，甲型 H1N1流感多見于5歲以下兒童(占67.9%)，發(fā)病年齡最小為1個(gè)月，其中危重患兒183例(22.6%)，病死率為2.3%(19/810例)，死亡主要原因除嚴(yán)重肺炎、ARDS和呼吸衰竭外，并發(fā)腦炎和(或)腦病較成人常見，19例死亡病例中有13例(68.4%)合并腦炎和(或)腦病。本例患兒死亡原因?yàn)锳RDS，未并發(fā)腦炎。

甲型H1N1流感患兒常合并肺部細(xì)菌感染。Brundage等［16］對(duì)1918至1919年西班牙流感流行期間死亡的58例尸檢肺組織樣本重新切片進(jìn)行病理及細(xì)菌學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)樣本中有嚴(yán)重的細(xì)菌性肺炎存在，與隨后Morens等的研究結(jié)果相似［17］。Shieh等［18］報(bào)道美國(guó)100例甲型 H1N1流感尸檢病例中有29例(29.0%)證實(shí)合并細(xì)菌感染;Gill等［19］報(bào)道34例甲型H1N1流感尸檢提示55%肺標(biāo)本合并有細(xì)菌感染。常見病原菌依次為:肺炎鏈球菌、化膿菌、金黃色葡萄球菌及溶血性鏈球菌等，繼發(fā)細(xì)菌感染的機(jī)制目前尚不清楚，可能的原因?yàn)?早期病毒感染后誘發(fā)免疫功能異常，炎癥細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞的損傷，繼發(fā)細(xì)菌的植入引發(fā)感染，繼發(fā)細(xì)菌感染是甲型H1N1流感患兒病情加重和引起死亡的高危因素之一［20，21］。

本例患兒起病時(shí)有發(fā)熱、咳嗽和氣促等呼吸道癥狀，咽拭子標(biāo)本甲型H1N1流感病毒核酸檢測(cè)陽性，氣管抽取物培養(yǎng)提示肺炎鏈球菌，故該患兒屬甲型H1N1流感確診病例合并肺炎鏈球菌感染，入院后病情很快進(jìn)展，出現(xiàn)ARDS、呼吸衰竭，雖經(jīng)積極的呼吸機(jī)輔助通氣、奧司他韋抗病毒、抗生素及對(duì)癥等治療，最終出現(xiàn)多器官功能衰竭死亡，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相符［21～23］。

甲型H1N1流感病毒感染人體后主要累及呼吸道，其病理改變與其他流感相似［24］，但程度較重。甲型H1N1流感病毒侵入呼吸道后，首先在呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，隨后侵入支氣管、細(xì)支氣管和肺泡上皮細(xì)胞［14，25，26］，從而引起支氣管、細(xì)支氣管及肺泡上皮廣泛性變性和壞死;并使支氣管、細(xì)支氣管腔和肺泡內(nèi)充滿含有中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的滲出液;出現(xiàn)肺泡水腫、肺泡壁增厚、肺泡壁Ⅱ型細(xì)胞增生和肥大、肺泡透明膜形成及彌漫性肺泡損傷;而其他器官組織病理改變多為繼發(fā)于多器官功能衰竭，但也有報(bào)道部分患者可出現(xiàn)心肌炎癥改變，肝臟、腎小管及腎上腺皮質(zhì)等不同程度的出血和壞死，甚至出現(xiàn)急性壞死性腦?。?7］。本例患兒尸檢顯示呼吸道的病理改變與文獻(xiàn)報(bào)道相同，大體可見90%的肺出現(xiàn)實(shí)變;鏡下可見氣管、支氣管腔內(nèi)炎性滲出物，管壁周圍見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，肺彌漫性肺泡間質(zhì)增寬，大部分肺泡壁有透明膜形成，肺泡腔炎性物滲出，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞侵潤(rùn)，部分肺泡塌陷閉合，小部分肺泡擴(kuò)張融合。本例患兒肺及支氣管嚴(yán)重的病理改變與其臨床上嚴(yán)重的呼吸窘迫及呼吸衰竭表現(xiàn)相一致。患兒其他器官(心、腦、肝、腎、腎上腺、胰腺及脾)亦見不同程度水腫，未見明顯的出血及壞死，與Shieh等［18］的報(bào)道無腦炎及心肌炎病理改變相似，與其他國(guó)內(nèi)外報(bào)道的肝臟、腎小管及腎上腺皮質(zhì)等不同程度的出血、壞死及急性壞死性腦病不同［9，27］。

［1］Top FH Jr，Russell PK.Swine influenza A at Fort Dix，New Jersey(January-February 1976)IV.Summary and speculation.Infect Dis，1977，136(S):376-380

［2］Claas EC，Kawaoka Y，de Jong JC，et al.Infection of children with avian-human reassortant influenza virus from pigs in Europe.Virology，1994，204(1):453-457

［3］Gregory V，Bennett M，Thomas Y，et al.Human infection by a swine influenza A(H1N1)virus in Switzerland.Arch Virol，2003，148(4):793-802

［4］Adiego Sancho B，Omenaca Teres M，Martinez Cuenca S，et al.Human case of swine influenza A(H1N1)，Aragon，Spain，November 2008.Euro Surveill，2009，14(7):19120

［5］Jain S，Kamimoto L，Bramley AM，et al.Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States，April-June 2009.N Engl J Med，2009，36(20)1:1935-1944

［6］Kumar A，Zarychanski R，Pinto R，et al.Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1)infection in Canada.JAMA，2009，302(17):1872-1879

［7］Webb SA，Pettila V，Seppelt I，et al.Critical Care Services and 2009 H1N1 Influenza in Australia and New Zealand，N Engl J Med，2009，361(20):1925-1934

［8］Scalera NM，Mossad SB.The first pandemic of the 21st century:a review of the 2009 pandemic variant influenza A(H1 N1)virus.Postgrad Med，2009，121(5):43-47

［9］2009 Influenza A(H1N1)Clinical Case Investigation Group(2009甲流H1N1流感臨床病例調(diào)查協(xié)作組).Multi-center investigation of the hospitalized children with 2009 influenza A(H1N1)infection.Chin J Pediatr(中華兒科雜志)，2010，48(10):733-738

［10］Domlnguez-Cherit G，Lapinsky SE，Macias AE，et al.Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1)in Mexico.JAMA，2009，302(17):1880-1887

［11］Geddes AM.Influenza and bacterial pneumonia.Int J Antimicrob Agents，2009，34:293-294

［12］Centers for Disease Control and Prevention ( CDC) . Survrillance for perliatric deaths associated with 2009 pandemic influenza A ( H1N1 ) virus infection-United States，May-August 2009.MMWＲ Morb Mortal Wkly Ｒep，2009，58( 34) : 941-947

［13］Soto-Abraham MV，Soriano-Rosas J，Díaz-Quinónez A，et al.Pathological changes associated with the 2009 H1N1 virus.N Engl J Med，2009，361(20):2001-2003

［14］Dong ZQ(董宗祈).兒童甲型H1N1流感臨床特點(diǎn).Chinese Journal of Practical Pediatrics(中國(guó)實(shí)用兒科雜志)，2010，25(2):81-82

［15］Cao B，Li XW，Mao Y，et al.Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A(H1N1)virus Infection in China.N Engl J Med，2009，361(26):2507-2517

［16］Brundage JF ，Shanks GD.Deaths from bacterial pneumoniaduring 1918-19 influenza pandemic.Emerg infect Dis，2008 ，14(8):1193-1199

［17］Morens DM ，Taubenber ger JK ，F(xiàn)auci AS.Predominant role of bacterial pneumonia as a cause ofdeath in pandemic influenza:implications for pandemic influenza preparedness.Infect Dis，2008，198(7):962-970

［18］Shieh WJ，Blau DM，Denison AM，et al.2009 pandemic influenza A(H1N1):pathology and pathogenesis of 100 fatal cases in the United.Am J Pathol，2010，177(1):166-175

［19］Gill JR，Sheng ZM，Ely SF，et al.Pulmonary pathologic findings offatal 2009 pandemic influenza A/H1N1 viral infections.Archives of Pathology＆ Laboratory Medicine，2010，134(2):235-243

［20］Robertson L，Caley JP，Moore J.Importance of Staphylococcus aureus in pneumonia in the 1957 epidemic of influenza A.Lancet，1958，2(7040):233-236

［21］Gao HM(高 恒 淼 )， LiZ， ChenH， etal.Clinical characteristics of severe and critical influenza A(H1N1)in pediatric patients.Chin Pediatr Emerg Med(中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué))，2009，16(6):533-536

［22］Perez-Padilla R，de la Rosa-Zamboni D，Poncede Leon S，et al.Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza A(H1N1)in Mexico.N Engl J Med，2009，361(7):680-689

［23］Louie JK，Acosta M，Winter K，et al. Factors associated with death or hospitalization due to pandemic 2009 influenza. JAMA，2009， 302( 17) : 1896-1902

［24］Yaldandi AV，ColbyTV.Pathological features of lung biopsy specimens from influenza pneumonia cases.Human Pathol，1994，25(1):47-53

［25］MauadT，Hajjar LA，Callegari GD，et al.Lung pathology in fatal novelhuman influenza A(H1N1)infection.Am J Respir Crit Care Med，2010，181(1):72-79

［26］Mukhopadhyay S，Philip AT，Stoppacher R.Pathologic findings in novel influenza A(H1N1)virus("Swine Flu")infection:contrasting clinical manifestations and lung pathology in two fatal cases.Am J Clin Pathol，2010，133(3):380-387

［27］Lyon JB，Remigio C，MilliganT，et al.Acute necrotizing encephalopathy in a child with H1N1 influenza infection.Pediatr Radiol，2010，40(2):200-205