南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 楊銳 蔡德鴻
治療2型糖尿病的新型口服藥物——二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑,是一類絲氨酸蛋白酶,能夠特異性地裂解胰高糖素樣肽1(GLP-1)的N端二肽殘基,是體內(nèi)外主要促使GLP-1降解、失活的關(guān)鍵酶之一。DPP-4抑制劑的作用機(jī)制是通過(guò)抑制DPP-4,提高體內(nèi)內(nèi)源性GLP-1的濃度,延長(zhǎng)其活性,從而達(dá)到控制血糖的目的。二甲雙胍為2型糖尿病患者的基礎(chǔ)用藥,其作用機(jī)制為抑制肝糖原輸出,改善胰島素抵抗。DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)用,具有諸多優(yōu)勢(shì),如更有效地控制血糖,不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),不增加體重等。
多項(xiàng)研究證實(shí),目前上市的主要的DPP-4抑制劑,如西格列汀[1]、沙格列汀[2]、維格列汀[3]及Linagliptin[4],其單藥治療 2型糖尿病患者,均能有效降低HbA1c及FPG,其降低HbA1c的幅度約0.6%~1.05%,降低FPG約1.0~1.6mmol/L。在DPP-4抑制劑單藥治療2型糖尿病的3項(xiàng)國(guó)際臨床研究中,基線平均HbA1c為7.5%~8.2%的2型糖尿病患者接受DPP-4抑制劑12~18周治療后,HbA1c水平較安慰劑組下降0.6%~1.05%。
有人將701例單用二甲雙胍治療無(wú)效的2型糖尿病患者,隨機(jī)加入西格列汀100mg/d或安慰劑,治療24周后,西格列汀組HbA1c下降0.65%,F(xiàn)PG下降1.4mmol/L[5]。二甲雙胍與Linagliptin聯(lián)合治療二甲雙胍難以控制的2型糖尿病患者,HbA1c水平較安慰劑組平均降低0.64%[6]。一項(xiàng)為期24周的雙盲、安慰劑對(duì)照研究中,對(duì)單用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者,加用西格列汀2.5mg、5mg、10mg各組的HbA1c較基線平均下降0.59%、0.69%、0.58%,而安慰劑組上升0.13%,療效顯著優(yōu)于安慰劑組(P<0.01)[7]。在一項(xiàng)為期12周的研究中,在原來(lái)應(yīng)用二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用維格列汀,HbA1c較單用二甲雙胍減少0.7%[8]。Bosi等將1179例初次治療的2型糖尿病患者分為維格列汀與大劑量二甲雙胍治療組(50mg+1000mg,每日2次)、維格列汀與小劑量二甲雙胍治療組(50mg+500mg,每日2次)、維格列汀單藥治療組、大劑量二甲雙胍單藥治療組,結(jié)果揭示,四組HbA1c降低幅度分別為1.8%、1.6%、1.1%和1.4%,以維格列汀與大劑量二甲雙胍治療組降幅最大,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。德國(guó)PROVIL研究[10]納入了3881例糖尿病病程約6年,平均HbA1c為7.6%~7.9%之間2型糖尿病患者,分為維格列汀加用二甲雙胍組、維格列汀與二甲雙胍復(fù)合片組、二甲雙胍與其他口服藥物降糖組(磺脲類藥物組、格列酮組、其他DPP-4抑制劑組),結(jié)果顯示,前兩組HbA1c降幅均為0.9%,較其他組平均降幅0.6%更為理想,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。為了比較Linagliptin 5mg(每日1次)和Linagliptin 2.5mg與二甲雙胍的聯(lián)合制劑(每日2次)在控制血糖的效果差異,研究者納入491例2型糖尿病患者,基線HbA1c為7.0~10.0%。治療12周后,Linagliptin 2.5mg與二甲雙胍合劑(每日2次)給藥方式降低HbA1c的幅度與Linagliptin 5mg(每日1次)相似,提示兩次給藥方式的非劣效性糖化HbA1c控制[11]。
綜上所述,多項(xiàng)國(guó)際臨床研究分別在不同降糖方案基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑,HbA1c較基線降低0.56%~0.9%[12]。DPP-4抑制劑單藥治療2型糖尿病患者效果肯定,聯(lián)合使用二甲雙胍以后,能進(jìn)一步降低HbA1c及FPG,且不增加不良事件的發(fā)生。
在2型糖尿病治療的過(guò)程中,體重增加為常見(jiàn)的不良反應(yīng),低血糖事件是2型糖尿病治療達(dá)標(biāo)的重要障礙。如何減輕或者避免體重增加和低血糖事件,是評(píng)價(jià)治療方案安全性的主要指標(biāo)。如果能最大幅度地減少上述不良反應(yīng)的發(fā)生幾率,將大大增加醫(yī)患雙方的信心。DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合使用,不增加體重,低血糖風(fēng)險(xiǎn)低,在口服藥物治療2型糖尿病的方案選擇中,具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
一項(xiàng)入選1306例2型糖尿病患者的隨機(jī)、對(duì)照研究中[13],患者被隨機(jī)分成四組:沙格列汀5mg+甲雙胍500mg,沙格列汀10mg+二甲雙胍500mg,沙格列汀10mg+安慰劑和二甲雙胍500mg+安慰劑。在治療的起始5周內(nèi),各組二甲雙胍的劑量逐漸增加到最大(2000mg/d)。24周后,與單藥治療相比較,各組不良事件及低血糖事件發(fā)生率相當(dāng)。提示了沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)合使用,在增加藥物種類及劑量的情況下,與二甲雙胍單藥治療相比較,低血糖事件發(fā)生率未增加。不只是顯示出聯(lián)合用藥的有效性,更說(shuō)明了聯(lián)合用藥具有良好的安全性。在沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的Ⅲ期研究中,予2.5mg(每日1次)治療,體重自基線至第24周后體重下降1.43kg[14]。沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療的患者體重平均下降1.1kg,而格列吡嗪與二甲雙胍聯(lián)合治療的患者體重平均上升1.1kg,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)[15]。為比較西格列汀聯(lián)合二甲雙胍的安全性,1091例2型糖尿病患者隨機(jī)分為6組:西格列汀100mg/二甲雙胍1000mg、西格列汀100mg/二甲雙胍2000mg、二甲雙胍1000mg、二甲雙胍2000mg、西格列汀100mg和安慰劑,各藥物治療組低血糖發(fā)生率較和安慰劑組相比沒(méi)有顯著差異,各聯(lián)合治療組的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率和各自的二甲雙胍單藥治療組相似[16]。
一項(xiàng)比較單用二甲雙胍不能有效控制血糖的2型糖尿病患者分別聯(lián)用西格列汀和格列美脲的研究中,隨機(jī)接受西格列?。?00mg/d)或格列美脲(1~6mg/d)治療30周。結(jié)果顯示,西格列汀組低血糖發(fā)生率為7%,格列美脲組22%,此外,西格列汀組平均體重下降0.8kg,格列美脲組增加1.2kg,兩組間差異顯著[17]。一項(xiàng)為期52周的比較維格列?。?0mg,每日2次,n=295)和吡格列酮(30mg,每日1次,n=281)分別聯(lián)合二甲雙胍(≥1500mg)的療效和安全性的試驗(yàn)中,經(jīng)過(guò)52周的聯(lián)合治療后,整體不良事件和外周水腫發(fā)生率相似,吡格列酮組平均體重增加2.6kg,而維格列汀組體重?zé)o明顯增加[18]。
綜上所述,大多數(shù)研究表明,DPP-4抑制劑對(duì)體重的影響是中性的,與磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物和胰島素相比減少了體重的增加[19]。
DPP-4是體內(nèi)降解GLP-1活性的主要酶,通過(guò)分解GLP-1而使得腸促胰島素效應(yīng)降低,后者導(dǎo)致血糖升高,是2型糖尿病發(fā)病的重要機(jī)制之一。目前用于降低DPP-4活性的藥物,即DPP-4抑制劑,能抑制DPP-4對(duì)GLP-1的降解作用,延長(zhǎng)或增加GLP-1的作用,在血糖控制上體現(xiàn)出良好的優(yōu)勢(shì)。二甲雙胍的主要作用機(jī)制主要是抑制肝糖原輸出,改善胰島素抵抗等。但二甲雙胍具有許多降糖外的作用,如抗腫瘤、改善血脂、改善心血管事件預(yù)后等。二甲雙胍是否對(duì)DPP-4的活性有影響尚未闡明。
有研究證實(shí),2型糖尿病患者血漿空腹DPP-4活性較非糖尿病患者明顯升高,而餐后的DPP-4活性在不同組間未顯示出差異,DPP-4活性與FPG及HbA1c顯著相關(guān),與糖尿病病程、年齡及進(jìn)餐和血糖波動(dòng)無(wú)明顯相關(guān)性[20]。DPP-4活性還與非酒精性脂肪性肝病有關(guān),DPP-4活性與谷丙轉(zhuǎn)氨酶及GGT一樣,可能是非酒精性脂肪性肝病的一個(gè)重要的生化標(biāo)志[21]。已經(jīng)證實(shí),二甲雙胍可以改善脂肪肝患者的胰島素抵抗,胰島素抵抗與2型糖尿病發(fā)病及發(fā)展密切相關(guān),同時(shí),DPP-4在2型糖尿病發(fā)病中起了重要的作用,因此,有理由可推測(cè),二甲雙胍與DPP-4的活性之間可能存在某種聯(lián)系。
意大利研究者對(duì)30例2型糖尿病患者和20例非糖尿病對(duì)照者進(jìn)行血漿DPP-4活性比較,發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的血漿DPP-4活性較非糖尿病患者高33%。在42例輔以基礎(chǔ)胰島素治療的2型糖尿病患者中,盡管HbA1c水平降低1.5%,但強(qiáng)化降糖并未降低DPP-4活性。然而,二甲雙胍治療卻與DPP-4活性明顯降低有關(guān),且獨(dú)立于年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)及HbA1c。據(jù)此認(rèn)為,2型糖尿病患者的DPP-4活性增強(qiáng),而二甲雙胍可降低其活性[22]。如果這種情況得到更大樣本的證實(shí),并能進(jìn)一步闡明2型糖尿病患者DPP-4活性升高的原因及二甲雙胍降低DPP-4活性的機(jī)制,將給臨床治療帶來(lái)新的思路。
DPP-4抑制劑可抑制餐間及夜間肝糖輸出,并通過(guò)改善胰島素抵抗進(jìn)一步降低血糖,二甲雙胍能夠抑制肝糖輸出,并增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性,二者聯(lián)合安全有效、簡(jiǎn)單方便,是降糖藥物的黃金搭檔。
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