陳忻 翟所迪

1北京大學(xué)第三醫(yī)院病案科；2北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科

糖尿病作為影響人類健康的主要疾病，其患病率和糖尿病患者數(shù)量在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)迅速上升趨勢。國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)在2000年發(fā)布全球糖尿病患者為1.51億，到2010年11月全球糖尿病患者已超過3億，還有3億人屬于糖尿病的高危人群，而且正以每年新發(fā)700萬患者的速度迅速蔓延[1]。目前，我國糖尿病患者數(shù)量占據(jù)全球的1/3。2008年的調(diào)查結(jié)果顯示，在20歲以上的成人中，年齡標(biāo)化的糖尿病患病率為9.7%[2]，而糖尿病前期的比例更高達15.5%，相當(dāng)于每4個成年人中就有一個高血糖癥狀者。更為嚴(yán)重的是，我國60.7%的糖尿病患者未被診斷而無法及早接受有效治療和教育。

糖尿病的并發(fā)癥對患者的生命和生活質(zhì)量威脅極大，全球每8秒就有1人死于糖尿病。每年死于糖尿病的4百萬人口中，大多數(shù)死于最有勞動能力的年齡(40～60歲)，因而給社會帶來高昂的經(jīng)濟負擔(dān)[1]。CODIC研究顯示，2型糖尿病及其并發(fā)癥的直接醫(yī)療總費用為187.5億元人民幣，占衛(wèi)生總費用的3.95%。2010年全世界11.6%的醫(yī)療衛(wèi)生費用花費在防治糖尿病上，世界衛(wèi)生組織估計2005～2015年間中國由于糖尿病及相關(guān)心血管疾病導(dǎo)致的經(jīng)濟損失達5580億美元[3]。

藥物經(jīng)濟學(xué)是結(jié)合流行病學(xué)、決策學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)等多學(xué)科并應(yīng)用現(xiàn)代經(jīng)濟學(xué)方法對藥物治療方案的成本、效果或效益進行全方位評估的學(xué)科，以期找到達到相同治療效果時最節(jié)約成本的治療方案。其主要研究方法包括最小成本分析(CMA)、成本效果分析(CEA)、成本效益分析(CBA)和成本效用分析。常用方式是利用臨床試驗或大型觀察性研究的數(shù)據(jù)，結(jié)合實際的直接醫(yī)療成本數(shù)據(jù)以及折現(xiàn)率，采用專門的糖尿病疾病模型，如CORE模型[4]、馬爾科夫模型或糖尿病模型，以模擬患者長期或終身治療的效果及費用，從社會或個人的角度對成本和效果進行綜合評估。

本世紀(jì)初由Gary Brown在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上提出了價值醫(yī)學(xué)的概念[5]，將生物-心理-社會三種因素進行了有機整合，綜合考慮最佳生物醫(yī)學(xué)證據(jù)、患者期望的改善預(yù)后以及生活質(zhì)量、治療花費等因素，旨在尋找延長壽命或提高生活質(zhì)量的有效治療措施[6]。其核心價值之一便是將成本效用研究用于獲取最佳的治療方案，因此，對治療方案進行經(jīng)濟學(xué)評價在價值醫(yī)學(xué)的決策中發(fā)揮著重要的作用[7,8]。

本文以三種基礎(chǔ)胰島素為對象，對國內(nèi)外藥物經(jīng)濟學(xué)研究進行綜述，將胰島素類似物——甘精胰島素、地特胰島素與低精蛋白鋅重組人胰島素(NPH)進行比較，從而為基礎(chǔ)胰島素的價值醫(yī)學(xué)決策提供證據(jù)，以期評估藥物費用和長期良好血糖控制之間的成本-效用價值。

甘精胰島素與地特胰島素比較

來自德國的Pscherer的研究，比較了甘精胰島素和地特胰島素作為初始基礎(chǔ)治療達1年的治療成本，在達到相同療效的前提下，甘精胰島素與地特胰島素的平均年治療成本分別為849和1334歐元/人，也就是說甘精胰島素能夠每年節(jié)約486歐元成本，降低約36%[9]。

LIVE-COM研究比較了甘精胰島素和地特胰島素作為基礎(chǔ)治療的6個月治療成本，甘精胰島素低于地特胰島素(972±374 vs 1135±477歐元，P<0.001)[10]。

新近由加拿大研究者進行的薈萃分析結(jié)果顯示，在1型和2型糖尿病患者中，甘精胰島素與地特胰島素療效相似，通過最小成本法進行經(jīng)濟學(xué)比較的結(jié)果卻是對于1型糖尿病患者，地特胰島素每日2次注射的花費比甘精胰島素多$4231；2型糖尿病患者中，地特胰島素每日1次給藥和2次給藥均比甘精胰島素成本高[11]。

然而，Borah等人進行的回顧性隊列研究比較了地特胰島素和甘精胰島素單藥治療的經(jīng)濟學(xué)差異，而兩者平均調(diào)整糖尿病醫(yī)療成本分別為$707和$1510，P=0.03，平均調(diào)整糖尿病相關(guān)衛(wèi)生保健成本為$2261和$3408，P=0.03[12]，顯示地特胰島素在經(jīng)濟學(xué)中相對較優(yōu)。

地特胰島素與NPH胰島素比較

在PREDICTIVE研究德國亞組的數(shù)據(jù)進行的成本效用分析中，從人胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療方案轉(zhuǎn)換為地特胰島素聯(lián)合口服藥物后，生命質(zhì)量年增加0.28QALY，直接醫(yī)療成本減少1032歐元[13]。當(dāng)采用美國數(shù)據(jù)分析后，也發(fā)現(xiàn)將人胰島素治療更換為地特胰島素可增加0.35QALY，盡管藥物費用增加，但是由于糖尿病并發(fā)癥減少而節(jié)省成本，ICER為6269美元/QALY[14]。

Manuela等人運用在多國進行的一項為期2年的納入1型糖尿病患者隨機對照研究數(shù)據(jù)，對比人胰島素NPH與地特胰島素的成本效果[15]。在德國、法國、意大利、比利時和西班牙，地特胰島素會增加生命質(zhì)量年，例如在德國時增加0.45QALY。在比利時、德國和西班牙，地特胰島素治療總體醫(yī)療成本下降。在法國和意大利，地特胰島素雖然造成醫(yī)療成本增加，但ICER分別為519歐元/QALY和3256歐元/QALY，都低于該國的閾值。從這項研究結(jié)果可以看出，在1型糖尿病患者中應(yīng)用地特胰島素相比人胰島素，在法國和意大利具有成本-效果優(yōu)勢，而在德國、西班牙和比利時是成本節(jié)約方案。

Palmer等人進行的一項薈萃分析將地特胰島素與人胰島素NPH的長期療效、生活質(zhì)量改善及長期經(jīng)濟費用和成本/效益等方面進行比較，總支出包括治療并發(fā)癥的花費和治療費用[16]。結(jié)果顯示，地特胰島素治療能夠改善血糖控制、低血糖發(fā)生率，且無體重增加，從整體上減少糖尿病并發(fā)癥而提高了生活質(zhì)量，相對應(yīng)節(jié)約的治療成本抵消了過高藥費帶來的經(jīng)濟負擔(dān)，獲得長期的成本/效益收益。

甘精胰島素與NPH胰島素比較

Miller等人利用美國退伍士兵健康電子數(shù)據(jù)庫對長期應(yīng)用甘精胰島素和中效胰島素NPH的藥物經(jīng)濟學(xué)進行隊列研究[17]。研究從數(shù)據(jù)庫中納入5064例從先前胰島素治療更換為甘精胰島素治療的患者，同時配對69944例使用人胰島素NPH治療的患者作為對照隊列。療效方面，甘精胰島素組在入組時具有較高糖化血紅蛋白水平(8.72% vs 8.16%)，在2年治療終點時卻得到較好的血糖控制水平(糖化血紅蛋白分別下降0.50%和0.22%)。對年齡、治療歷史、糖化血紅蛋白和其他因素進行矯正后，甘精胰島素治療組具有較短住院天數(shù)(比對照組少2.4d，95%CI：1.1～3.7)，帶來成本節(jié)約820美元，但門診次數(shù)多于人胰島素NPH(1.6次，95%CI：1.2～1.9)，成本增加279美元，而且其他降糖藥物使用增加帶來374美元的額外成本(95%CI：362～387)?？傮w上，每位接受甘精胰島素治療的患者，相對于中效人胰島素來說，節(jié)約成本166美元(95%CI：-290～622)，但不具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。此回顧性隊列研究只計算了糖尿病治療的直接成本，并未納入間接成本，也未進行進一步的長期治療經(jīng)濟學(xué)研究。

一項來自瑞士的Brandle等人的研究采用成本-效益分析的方法對人胰島素NPH和甘精胰島素進行比較[18]。研究周期為10年，采用糖尿病模型，其中對兩種藥物有效性測算數(shù)據(jù)利用Fritsche的一項臨床研究結(jié)果，即設(shè)定胰島素NPH能夠降低HbA1c達0.84%，甘精胰島素則為0.96%(最少)至1.24%(最多)。對累計成本和生命質(zhì)量年進行計算后得出結(jié)果，在起始HbA1c為10%的患者中，當(dāng)HbA1c值降為9%或8%時，每QALY甘精胰島素比胰島素NPH分別多獲得CHF2853(瑞士法郎)、CHF4899；治療8年后，治療預(yù)防事件發(fā)生節(jié)約成本分別為CHF2054和CHF4899。在另一種設(shè)定情況下(最小降糖效果)，甘精胰島素的獲益在HbA1c為10%、9%和8%時分別為CHF40441、CHF45701和CHF49468、而預(yù)防事件獲得成本CHF27742、CHF32451和CHF41620。

另一項對美國的大型醫(yī)療數(shù)據(jù)庫進行的回顧性研究比較了甘精胰島素(n=310)和人胰島素NPH(n=1124)治療的低血糖發(fā)生和醫(yī)療成本[19]。結(jié)果顯示，在達到穩(wěn)定的血糖控制后，人胰島素NPH治療帶來更多低血糖發(fā)生(每100例患者年發(fā)生18.3比7.3次事件，HbA1c水平為7%，P=0.009)。甘精胰島素的年治療成本比胰島素NPH多47美元(390美元比343美元，P=0.042)。但是作者提出，由于治療一次低血糖事件的成本為1087美元，那么使用人胰島素NPH所消耗的醫(yī)療資源高于甘精胰島素。

結(jié) 論

基礎(chǔ)胰島素能夠有效降低血糖水平，作用持久且低血糖發(fā)生率低，具有安全性優(yōu)勢。現(xiàn)有藥物經(jīng)濟學(xué)研究發(fā)現(xiàn)與胰島素NPH相比，基礎(chǔ)胰島素類似物具有成本效益優(yōu)勢，但是這種經(jīng)濟學(xué)的獲益可能在長期治療，如20年甚至更長的治療中才能夠得到明顯體現(xiàn)。還需要更多設(shè)計完好的臨床研究來全面比較地特胰島素和甘精胰島素之間的成本效果差異。

[1]IDF Diabetes Atlas: The Global Burden.http://www.diabetesatlas.org/content/global-burden[EB/OL].

[2]Yang W, Lu J, Weng J, et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med, 2010, 362(12): 1090-1101.

[3]World Health Organization.Preventing Chromic Diseases: A Vital Investment.World Health Organization.Geneva[Z].2005.

[4]Palmer AJ, Roze S, Valentine WJ, et al.The CORE Diabetes Model:Projecting long-term clinical outcomes, costs and cost-effectiveness of interventions in diabetes mellitus (types 1 and 2) to support clinical and reimbursement decision-making[J].Curr Med Res Opin, 2004, 20(Suppl 1): S5-26.

[5]Brown MM, Brown GC, Sharma S, et al.Health care economic analyses and value-based medicine[J].Surv Ophthalmol, 2003, 48(2):204-223.

[6]Brown GC, Brown MM, Brown HC, et al.The goal of value-based medicine analyses: comparability.The case for neovascular macular degeneration[J].Trans Am Ophthalmol Soc, 2007, 105: 160-169;discussion 169-171.

[7]Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M.Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes[J].Diabetes Care, 2000, 23:1130-1136.

[8]Havelund S, Plum A, Ribel U, et al.The mechanism of protraction of insulin detemir, a long-acting, acylated analog of human insulin[J].Pharm Res, 2004, 8: 1498-1504.

[9]Pscherer S, Dietrich ES, Dippel FW, et al.Comparison of one-year costs of type 2 diabetes treatment with insulin glargine or insulin detemir in a basal supported oral therapy (BOT) in Germany[J].Int J Clin Pharmacol Ther, 2010, 48(2): 129-137.

[10]Bierwirth RA, Kohlmann T, Moock J, et al.[Costs of diabetes care and treatment satisfaction in type 2 diabetes patients treated with a basal-bolus(ICT) insulin regimen in outpatient care: results of the LIVE-COM study][J].Med Klin (Munich), 2010, 105(11): 792-801.

[11]Guillermin AL, Samyshkin Y, Wright D, et al.Modeling the lifetime costs of insulin glargine and insulin detemir in type 1 and type 2 diabetes patients in Canada: a meta-analysis and a cost-minimization analysis[J].J Med Econ, 2011, 14(2): 207-216.

[12]Borah BJ, Darkow T, Bouchard J, et al.A comparison of insulin use, glycemic control, and health care costs with insulin detemir and insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes[J].Clinical Therapeutics, 2009, 31(3): 623-631.

[13]Valentine W J, Goodall G, Aagren M, et al.Evaluating the costeffectiveness of therapy conversion to insulin detemir in patients with type 2 diabetes in Germany: a modelling study of long-term clinical and cost outcomes[J].Adv Ther, 2008, 25(6): 567-584.

[14]Valentine WJ, Erny-Albrecht KM, Ray JA, et al.Therapy conversion to insulin detemir among patients with type 2 diabetes treated with oral agents: a modeling study of cost-effectiveness in the United States[J].Adv Ther, 2007, 24(2): 273-290.

[15]Gschwend MH, Aageren M, Valentine WJ.Cost-effectiveness of insulin detemir compared with neutral protamine Hagedorn insulin in patients with type 1 diabetes using a basal-bolus regimen in five European countries[J].J Med Econ, 2009,12(2):114-123.

[16]Palmer AJ, Roze S, Valentine WJ, et al.Cost-effectiveness of detemirbased basal/bolus therapy versus NPH-based basal/bolus therapy for type 1 diabetes in a UK setting: an economic analysis based on metaanalysis results of four clinical trials[J].Curr Med Res Opin, 2004,20(11): 1729-1746.

[17]Miller DR, Gardner JA, Hendricks AM, et al.Health care resource utilization and expenditures associated with the use of insulin glargine[J].Clin Ther, 2007, 29(3): 478-487.

[18]Brandle M, Azoulay M, Greiner RA.Cost-effectiveness and costutility of insulin glargine compared with NPH insulin based on a 10-year simulation of long-term complications with the Diabetes Mellitus Model in patients with type 2 diabetes in Switzerland[J].Int J Clin Pharmacol Ther, 2007, 45(4): 203-220.

[19]Bullano MF, Al-Zakwani IS, Fisher MD, et al.Differences in hypoglycemia event rates and associated cost-consequence in patients initiated on long-acting and intermediate-acting insulin products[J].Curr Med Res Opin, 2005, 21(2): 291-298.