任旭升 王華慶 錢(qián)正子 周世勇 張會(huì)來(lái) 孟祥睿 趙 靜 王 平

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）的治療是現(xiàn)代腫瘤學(xué)的成功典范，聯(lián)合化療和放療等規(guī)范化治療方案的實(shí)施使霍奇金淋巴瘤的遠(yuǎn)期生存率達(dá)到80%以上［1］，但是放化療引起的心肺損傷、繼發(fā)第二惡性腫瘤等治療相關(guān)并發(fā)癥愈發(fā)突出［2-3］。多項(xiàng)研究中，隨訪期15～20年后，腫瘤復(fù)發(fā)和心臟疾病導(dǎo)致的死亡率已經(jīng)超過(guò)了淋巴瘤的死亡率［4-5］。早期霍奇金淋巴瘤治療的重點(diǎn)集中在如何清除病灶，而目前霍奇金淋巴瘤治療的最終目標(biāo)是在分析危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，根據(jù)初始治療反應(yīng)，進(jìn)行個(gè)體化治療，可在提高治愈率的同時(shí)，最大程度降低藥物不良反應(yīng)。

對(duì)霍奇金淋巴瘤治療療效的準(zhǔn)確評(píng)估是擬定下一步治療方案和判斷預(yù)后的關(guān)鍵，常規(guī)影像學(xué)檢查如B超、CT等，多基于病灶的形態(tài)學(xué)改變，存在一定局限性［6］。對(duì)晚期HL來(lái)說(shuō)，國(guó)際預(yù)后評(píng)分（IPS）是運(yùn)用最廣泛的方法，但不涵蓋療效評(píng)估對(duì)預(yù)后的影響，尚不能完全滿(mǎn)足臨床需要。18F-FDG PET/CT為淋巴瘤治療療效的評(píng)價(jià)開(kāi)辟了一個(gè)新途徑［7-8］。多項(xiàng)研究表明，在化療誘導(dǎo)最初2個(gè)周期后的18F-FDG PET/CT檢查結(jié)果在霍奇金淋巴瘤的療效早期評(píng)價(jià)、預(yù)后判斷中具有很大的臨床應(yīng)用價(jià)值［9-11］。通過(guò)18F-FDG PET/CT顯像預(yù)測(cè)治療后淋巴瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，可以指導(dǎo)后期治療和提前做出預(yù)后的評(píng)價(jià)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2005年8月到2009年7月在天津市腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的初治霍奇金淋巴瘤患者臨床病例資料，每例患者接受至少4個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)ABVD方案化療；4個(gè)周期后進(jìn)行了PET-CT檢查，滿(mǎn)足以上條件的共62例。其中男性33例，女性29例，中位年齡36（13～76）歲，≤45歲者38例，＞45歲24例。按Ann Arbor分期法，Ⅰ～Ⅱ期40例，Ⅲ～Ⅳ期22例。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型（nodular lymphocyte-predominant，NLPHL）15例，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classical HL）47例。IPS評(píng)分為0～2分（低危組）有35例，評(píng)分為3～7分（高危組）有27例（表1）。

1.2 治療及隨訪

62例患者均接受了標(biāo)準(zhǔn)ABVD方案化療，4個(gè)周期化療結(jié)束2周以后進(jìn)行PET-CT檢查。Ⅰ期和Ⅱ期患者接受了4～6個(gè)周期ABVD化療，具有不良預(yù)后因素的患者化療后序貫受累野放療，Ⅲ期和Ⅳ期患者接受了6～8個(gè)周期ABVD化療，化療后未達(dá)到完全緩解的患者接受了殘留病灶的姑息性放療。治療期間腫瘤仍出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)耐藥霍奇金淋巴瘤接受了自體造血干細(xì)胞移植。近期療效的評(píng)價(jià)采用WHO實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progressive disease，PD）。治療失敗定義為未達(dá)到完全緩解、治療期間進(jìn)展、復(fù)發(fā)以及死亡。隨訪時(shí)間截止至2012年6月1日，隨訪方式采用電話(huà)、信件（腫瘤醫(yī)院信訪組完成）。

1.3 18F-FDG PET/CT顯像方法

患者接受標(biāo)準(zhǔn)ABVD方案化療4個(gè)周期后進(jìn)行了PET-CT檢查。采用GE Discovery ST PET/CT一體機(jī)，18F-FDG為GE MinTrace回旋加速器及自動(dòng)合成系統(tǒng)所制備，放化純度＞95%。檢查前患者禁食4～6 h以上，檢查前空腹血糖濃度需低于6.5 mmol/L。按5.93 MBq/kg靜脈注射18F-FDG，囑患者靜臥60 min、排空尿液，行全身PET-CT檢查，掃描范圍從頭頂至雙足。先行螺旋CT掃描（管電壓120 KV，管電流80 mA，層厚5 mm，進(jìn)床速度11.25 mm/s），后行2D PET顯像（3分鐘/床位），利用CT掃描數(shù)據(jù)對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正，然后利用有序子集最大期望值迭代法（ordered subsets expectation maximization，OSEM）進(jìn)行圖像重建；將重建的PET與CT圖像在Xeleris工作站進(jìn)行融合，得到CT、PET及PET/CT融合圖像。

1.4 圖像分析

PET/CT融合圖像由本院兩位資深的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師共同閱片，綜合分析CT所示病變部位、大小、形態(tài)、密度以及相應(yīng)位置PET所示病灶代謝情況。在PET圖像中病灶出現(xiàn)放射性濃聚者為陽(yáng)性。在PET/CT融合圖像上選取出現(xiàn)異常放射性濃聚的病灶，ROI勾劃其邊緣，測(cè)量最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax），進(jìn)行半定量分析，SUV值大于2.5定為異常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。PET/CT陽(yáng)性和陰性組治療失敗率的比較采用卡方檢驗(yàn)，患者的生存情況采用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析，生存率比較采用Log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 18F-FDG PET/CT結(jié)果

ABVD一線方案化療4個(gè)周期后，62例患者中46例患者（74.2%）達(dá)到完全緩解。應(yīng)用18F-FDG PET/CT檢測(cè)，16例（25.8%）結(jié)果為陽(yáng)性，46例（74.2%）結(jié)果為陰性。

18例PET/CT陽(yáng)性患者中，7例（38.9%）在一線方案治療后達(dá)到完全緩解，且在隨訪結(jié)束時(shí)仍保持完全緩解，未見(jiàn)疾病復(fù)發(fā)。11例（61.1%）治療失敗，其中1例因霍奇金淋巴瘤相關(guān)并發(fā)癥死亡。46例PET/CT陰性患者中，39例（88.6%）在一線方案治療后達(dá)到完全緩解，其中3例在3年內(nèi)復(fù)發(fā)。5例（11.4%）治療失敗。PET/CT陽(yáng)性組的治療失敗率（61.1%）顯著高于陰性組（11.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 18F-FDG PET/CT結(jié)果與霍奇金淋巴瘤預(yù)后的關(guān)系

經(jīng)36個(gè)月的中位隨訪后，62例霍奇金淋巴瘤患者的3年無(wú)事件生存率（EFS）為71.0%。3年總生存率（OS）為95.2%。PET/CT陽(yáng)性組和陰性組患者的3年EFS分別為44.4%和81.8%（P＜0.01），3年OS分別為83.3%和97.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），單因素分析顯示PET/CT是霍奇金淋巴瘤患者3年EFS的預(yù)測(cè)因素（P＜0.01，圖1），而臨床分期和IPS評(píng)分是3年OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＜0.01，表1）。根據(jù)IPS評(píng)分及臨床分期進(jìn)行分組后，PET/CT仍是霍奇金淋巴瘤患者3年EFS的預(yù)測(cè)因素（圖2、3）。其他臨床病例特征（性別、年齡、B癥狀、白蛋白、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞等）與霍奇金淋巴瘤患者3年EFS無(wú)關(guān)。

表1 霍奇金淋巴瘤（HL）患者臨床病例資料及預(yù)后分析Table1 Clinical characteristics of Hodgkin's lymphoma patients and univariate survival analysis

圖1 PET/CT陽(yáng)性組和陰性組患者的3年EFS生存曲線Figure1 Three-year event-free survival(EFS)curves of patients with different PET/CT results

圖2 IPS高危組PET/CT陽(yáng)性組和陰性組患者的3年EFS曲線Figure2 Three-year EFS curves of patients with different PET/CT results in IPS high-risk group

圖3 不同病理分期患者3年EFSFigure3 EFS of patients in different pathological stages

3 討論

目前，風(fēng)險(xiǎn)依賴(lài)性的治療模式在早期和進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤患者中均顯示出重要的應(yīng)用價(jià)值，在個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上選擇個(gè)體化治療方案能夠有效提高霍奇金淋巴瘤的遠(yuǎn)期生存率。風(fēng)險(xiǎn)依賴(lài)性的治療模式需要早期和準(zhǔn)確的預(yù)后判斷，目前臨床上使用的預(yù)后判斷指標(biāo)效果有限，對(duì)于個(gè)體而言，對(duì)治療的反應(yīng)可能是最重要的預(yù)后預(yù)測(cè)的指標(biāo)。

臨床評(píng)價(jià)治療反應(yīng)主要依賴(lài)于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查手段，以形態(tài)學(xué)變化即CT、MRI或B超影像上腫瘤大小的改變?yōu)樵u(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，但無(wú)法識(shí)別治療后局部殘存組織仍存在活性還是纖維瘢痕或壞死組織。18F-FDG PET/CT功能顯像在預(yù)測(cè)惡性淋巴瘤治療反應(yīng)方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，可以直觀地顯示腫瘤組織治療后生長(zhǎng)與增殖活性方面的改變，并可通過(guò)測(cè)量病灶SUV值進(jìn)行定量和（或）半定量分析［12-13］。凡是對(duì)治療有積極反應(yīng)的腫瘤組織，其增生減緩或停止，細(xì)胞代謝活性降低，PET/CT顯像表現(xiàn)為18F-FDG攝取減低或消失，這為臨床治療是否有效提供了早期客觀證據(jù)，而不必等待數(shù)周或數(shù)月通過(guò)腫瘤體積的變化來(lái)判定療效。

多項(xiàng)研究表明，18F-FDG PET/CT顯像在淋巴瘤療效評(píng)價(jià)進(jìn)而預(yù)測(cè)預(yù)后中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。Hutchings等［9］回顧性地分析了PET-CT對(duì)2或3周期ABVD化療后的85例HL患者的預(yù)后意義，研究發(fā)現(xiàn)PET/CT陽(yáng)性和陰性患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率分別是39%和92%，證實(shí)PET/CT是霍奇金淋巴瘤PFS和OS獨(dú)立的預(yù)后因素。Gallamini等［10］研究表明，108例晚期霍奇金淋巴瘤患者在1年的中位隨訪期后，20例PET/CT陽(yáng)性患者中有18例進(jìn)展或復(fù)發(fā)，而88例PET/CT陰性患者中有85例仍保持CR。之后，Gallamini等［11］的一項(xiàng)薈萃分析顯示，260例患者接受了ABVD方案化療，其中50例PET/CT陽(yáng)性患者中43例治療失敗，而210例PET/CT陰性患者中只有10例治療失敗，多因素分析顯示PET/CT系唯一的獨(dú)立預(yù)后因素。

本研究對(duì)62例霍奇金淋巴瘤患者在ABVD方案化療4周期后PET/CT的檢查結(jié)果進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明，在18例PET/CT陽(yáng)性患者中，11例（61.1%）治療失敗。46例PET/CT陰性患者中，PET/CT陽(yáng)性組的治療失敗率（61.1%）顯著高于陰性組（11.4%），本研究結(jié)果證實(shí)，4個(gè)周期ABVD方案化療后的PET/CT檢查可以有效地預(yù)測(cè)治療療效，PET/CT陰性提示治療可以取得較高的完全緩解率，而PET/CT陽(yáng)性有效地預(yù)測(cè)了治療的失敗。

隨后，本研究對(duì)PET/CT在霍奇金淋巴瘤預(yù)后判斷中作用進(jìn)行了分析。經(jīng)36個(gè)月的中位隨訪期后，PET/CT陽(yáng)性組和陰性組患者的3年EFS分別是44.4%和81.8%（P＜0.01）。3年OS分別為83.3%和97.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），根據(jù)IPS評(píng)分及臨床分期進(jìn)行分組后，PET/CT仍是霍奇金淋巴瘤患者3年EFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。綜上所述，PET/CT檢測(cè)是預(yù)測(cè)霍奇金淋巴瘤患者在接受4個(gè)周期ABVD方案化療后EFS的可靠方法。本研究的入組病例較少，因此結(jié)論仍需進(jìn)一步證實(shí)。

1 Kogel KE,Sweetenham JW.Current therapies in Hodgkin's disease[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2003,30(Suppl 1):S19-S27.

2 Hancock SL,Hoppe RT.Long-term complications of treatment and causes of mortality after Hodgkin's disease[J].Semin Radiat Oncol,1996,6(3):225-242.

3 Henry-Amar M,Somers R.Survival outcome after Hodgkin's disease:a report from the international data base on Hodgkin's disease[J].Semin Oncol,1990,17(6):758-768.

4 Ng AK,Bernardo MP,Weller E,et al.Long-term survival and competing causes of death in patients with early-stage Hodgkin's disease treated at age 50 or younger[J].J Clin Oncol,2002,20(8):2101-2108.

5 Specht L,Gray RG,Clarke MJ,et al.Influence of more extensive radiotherapy and adjuvant chemotherapy on long-term outcome of early-stage Hodgkin's disease:a meta-analysis of 23 randomized trials involving 3,888 patients:International Hodgkin's Disease Collaborative Group[J].J Clin Oncol,1998,16(3):830-843.

6 Rankin SC.Assessment of response to therapy using conventional imaging[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2003,30(suppl 1):S56-S64.

7 Baba S,Abe K,Isoda T,et al.Impact of FDG-PET/CT in the management of lymphoma[J].Ann Nucl Med,2011,25(10):701-716.

8 Juweid ME.FDG-PET/CT in lymphoma[J].Methods Mol Biol,2011,727:1-19.

9 Hutchings M,Mikhaeel NG,Fields PA,et al.Prognostic value of interim FDG-PET after two or three cycles of chemotherapy in Hodgkin lymphoma[J].Ann Oncol,2005,16(7):1160-1168.

10 Gallamini A,Rigacci L,Francesco M,et al.The predictive value of positron emission tomography scanning after two courses of standard therapy on treatment outcome in advanced stage Hodgkin's disease[J].Hematological,2006,91(4):475-481.

11 Gallamini A,Hutchings M,Rigacci L,et al.Early interim 2-[18F]fluor o-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma:a report from a joint Italian-Danish study[J].J Clin Oncol,2007,25(24):3746-3752.

12 Jerusalem G,Beguin Y,Fassotte MF,et al.Whole-body positron emission tomography using18F-fluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkin's disease[J].Haematologica,2001,86(3):266-273.

13 Weihrauch MR,Re D,Bischoff S,et al.Whole-body positron emission tomography using18F-fluorodeoxyglucose for initial staging of patients with Hodgkin's disease[J].Ann Hematol,2002,81(1):20-25.