郭曉鐘

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胰腺癌內(nèi)科診治進(jìn)展

郭曉鐘

胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞癌(簡(jiǎn)稱胰腺癌)是一種致死性極高的疾病，其發(fā)病率/死亡率可達(dá)1/0.99。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2011年全球約有27.6萬例患者死于胰腺癌，且發(fā)病率逐年增加。美國(guó)2012年胰腺癌新發(fā)病例43920例，死亡病例37390例，占全部癌癥死因的第4位[1]。我國(guó)胰腺癌發(fā)病率占男性第9位；死亡率占男性第6位，女性第7位。因此，胰腺癌已成為一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病。本文旨在回顧近期胰腺癌內(nèi)科診治的研究進(jìn)展，為胰腺癌的進(jìn)一步研究提供參考和思路。

一、胰腺癌的診斷研究進(jìn)展

(一)危險(xiǎn)因素和預(yù)警癥狀越來越受到關(guān)注

早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌，對(duì)胰腺癌的治療和預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。但多數(shù)胰腺癌患者缺乏特異性癥狀，最初僅表現(xiàn)為上腹部不適，隱痛，易與其他消化系統(tǒng)疾病混淆。通過臨床觀察，發(fā)現(xiàn)了一些得到共識(shí)的預(yù)警癥狀，40歲以上有下列任何表現(xiàn)的患者需高度懷疑胰腺癌的可能性，如果患者是嗜煙者更應(yīng)高度重視。(1)不明原因的梗阻性黃疸。(2)近期出現(xiàn)無法解釋的體重下降>10%。(3)近期出現(xiàn)不能解釋的上腹或腰背部疼痛。(4)近期出現(xiàn)模糊不清又不能解釋的消化不良癥狀，內(nèi)鏡檢查正常。(5)突發(fā)糖尿病而又無誘發(fā)因素，如家族史、肥胖。(6)突發(fā)無法解釋的脂肪瀉。(7)自發(fā)性胰腺炎的發(fā)作。

(二)理論研究提供新思路

隨著生物醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)步，研究方法和技術(shù)的創(chuàng)新，胰腺癌的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化性研究取得重大進(jìn)展，某些研究成果甚至顛覆了傳統(tǒng)觀點(diǎn)，為胰腺癌的預(yù)防、診斷和治療提供了新的思路和方法。

1．胰腺癌從發(fā)生到致死或經(jīng)歷20年：胰腺癌的發(fā)生與發(fā)展是遺傳和表遺傳突變不斷積累的過程。

近年來，全基因組測(cè)序研究分析推測(cè)胰腺癌進(jìn)展過程中各階段的時(shí)間截點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)從腫瘤發(fā)生過程開始到具備所有原發(fā)灶所含基因突變的細(xì)胞出現(xiàn)，所需時(shí)間平均為11.7年；平均再經(jīng)過6.8年，首次出現(xiàn)具備所有轉(zhuǎn)移灶所含基因突變的細(xì)胞；此后平均2.7年，患者才會(huì)病死[2]。這顛覆了胰腺癌在早期即發(fā)生轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，提示醫(yī)師將擁有一個(gè)很寬的時(shí)間窗對(duì)胰腺癌進(jìn)行預(yù)防、早期診斷和治療。故須加強(qiáng)胰腺癌早期診斷標(biāo)志物的研究。

2．立體全面地探索基因或因子在胰腺癌中的作用：我們通過對(duì)包括PTEN、DPC4、KAI1等胰腺癌相關(guān)基因的持續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這些基因的表達(dá)缺失可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖，抑制凋亡、自噬、侵襲、遷移。而對(duì)EF-VEGF、ME491、MRP-1等相關(guān)作用的研究在豐富了胰腺癌惡性表型的研究思路的同時(shí)，也逐漸發(fā)現(xiàn)了它們之間的可能關(guān)系：不同基因或因子的改變對(duì)胰腺癌相同惡性表型具有相似作用，而同一基因或因子對(duì)不同惡性表型有不同的調(diào)節(jié)作用新理論。此理論對(duì)篩選應(yīng)用于胰腺癌的臨床診斷的靶點(diǎn)提供了新依據(jù)。

3．多層面標(biāo)志物應(yīng)用于胰腺癌診斷：miRNA在胰腺癌患者的血清中存在表達(dá)差異，例如miRNA-196a、miRNA-200a和miRNA-200b可能成為早期診斷的標(biāo)志物[3-4]?；驑?biāo)志物中，KAI1基因?qū)σ认侔┰缙谵D(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)意義得到了一定的理論研究支持[5]。8個(gè)分布于3個(gè)染色體區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)；兩個(gè)SNP 位于染色體13q22.1的非轉(zhuǎn)錄區(qū)及Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子KLF5和KLF12之間；KLF5在胰腺癌中過表達(dá)，介導(dǎo)非KRAS/RAF/MAPK/ERK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在蛋白水平，相對(duì)于其他標(biāo)志物UL結(jié)合蛋白2(ULBP2)與糖類抗原-199(CA-199)聯(lián)合診斷胰腺癌結(jié)果最佳(P<0.0001)。 神經(jīng)元正五聚蛋白2(NPTX2)甲基化用于早期診斷的特異性80%，敏感性76%[6]。胰腺星狀細(xì)胞活化后產(chǎn)生的膠原纖維星型細(xì)胞蛋白(GFAP)及palladin亞型特異性蛋白對(duì)胰腺癌的診斷有一定的作用。在胰液中，基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)在胰腺癌患者中表達(dá)上調(diào)，提示其可能成為胰腺癌早期診斷的標(biāo)志物[7]。

二、胰腺癌的內(nèi)科治療研究進(jìn)展

(一)研究思路

2011年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)的胰腺癌診治指南，更強(qiáng)調(diào)診治過程中的多學(xué)科合作，特別是病理證實(shí)的病例；強(qiáng)調(diào)對(duì)體能狀態(tài)進(jìn)行全面評(píng)估，包括美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分、疼痛控制、膽道是否通暢及患者的營(yíng)養(yǎng)攝入情況；在推薦吉西他濱為基礎(chǔ)治療的同時(shí)，重新認(rèn)識(shí)了氟尿嘧啶類藥物(如5-FU及卡培他濱)在胰腺癌治療中的地位，尤其是在選擇二線治療時(shí)；更多鼓勵(lì)醫(yī)師推薦患者參加臨床研究[8]。

(二)綜合治療

目前，個(gè)體化治療越來越受到關(guān)注，外科、腫瘤科、內(nèi)科、介入科醫(yī)師共同合作制定更符合不同患者的治療方案也就顯得尤為重要。對(duì)此，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院提出了五師服務(wù)臨床的方案，即執(zhí)業(yè)醫(yī)師、護(hù)師、藥師、營(yíng)養(yǎng)師、心理咨詢師對(duì)就診患者進(jìn)行綜合診治，制定藥物、營(yíng)養(yǎng)、心理治療的綜合方案，目前上述治療的具體療效正在分析研究中。在進(jìn)行全身或局部化療前，掌握患者的身體狀況是重要的前提條件，體力狀況依據(jù)ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為活動(dòng)狀況3、4級(jí)的患者不適宜進(jìn)行化療。

(三)分級(jí)制定化療方案

根據(jù)胰腺癌患者的病理分期，或者胰腺癌個(gè)體細(xì)胞的分子特征選擇合適藥物的個(gè)體化治療是目前研究的主要方向。

1．局部晚期胰腺癌：臨床中約25%患者診斷時(shí)處于此期，其中位生存期約為9個(gè)月。針對(duì)該期的胰腺癌患者，體力狀態(tài)評(píng)分較好，且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者同步化療效果肯定，而體力狀態(tài)評(píng)分差的患者則建議應(yīng)用吉西他濱等單藥治療方案。

約60%的患者確診時(shí)已存在轉(zhuǎn)移。替吉奧(S-1)單藥對(duì)此期患者的治療研究顯示，其療效并不劣于吉西他濱單藥，且前者可口服給藥，血液學(xué)毒性反應(yīng)較小，該藥已受到臨床應(yīng)用的關(guān)注。另一項(xiàng)應(yīng)用白蛋白+紫杉醇+吉西他濱治療晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究取得進(jìn)展，生存期為12.2個(gè)月，突破了1年，且對(duì)于高表達(dá)SPARC蛋白的患者，白蛋白+紫杉醇+吉西他濱組的生存可達(dá)17.8個(gè)月。目前，白蛋白+紫杉醇+吉西他濱治療晚期胰腺癌的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

2．分子靶向藥物治療：以胰腺癌的不同分子標(biāo)記物為靶向進(jìn)行藥物治療是提高化療效果的理想手段。西妥昔單抗是一種表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)單克隆抗體，干擾EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)。其與吉西他濱聯(lián)合治療晚期胰腺癌至少有相加作用。埃羅替尼通過抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮作用。厄洛替尼+帕尼單抗雙重抑制EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌的臨床研究證實(shí)，患者的生存期可延長(zhǎng)至8.4個(gè)月。靶向胰島素生長(zhǎng)因子受體1(IGFR-1)單克隆抗體的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，ganitumab(IGFR-1單克隆抗體)聯(lián)合吉西他濱可增強(qiáng)吉西他濱的療效，改善進(jìn)展期胰腺癌患者的預(yù)后。

(四)免疫治療

外源性細(xì)胞因子治療是指將具有抗瘤活性的細(xì)胞因子通過一定途徑直接注入荷瘤機(jī)體，發(fā)揮抗瘤效應(yīng)。熱休克蛋白(heat stress protein，HSP)在胰腺癌中高表達(dá)，且能抑制胰腺癌細(xì)胞的凋亡，分離腫瘤組織中的腫瘤抗原-熱休克蛋白復(fù)合物后，可與MHC-l類分子結(jié)合，被機(jī)體免疫系統(tǒng)所識(shí)別，可應(yīng)用為腫瘤疫苗。在粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子等存在的條件下，從轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌胰腺癌患者的外周血單核細(xì)胞中分離出樹突狀細(xì)胞(DC)，注入患者皮下，能產(chǎn)生抗瘤效應(yīng)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，表明這種過繼性免疫治療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的顯著性抑制。

(五)放射治療

針對(duì)胰腺癌患者腫瘤的位置、形狀、大小精確制定個(gè)體化治療方案在放射治療方面顯得尤為重要。三維適形放射治療使高劑量區(qū)的劑量分布與腫瘤靶區(qū)形狀相適應(yīng)，使腫瘤獲得比傳統(tǒng)放射治療更多的劑量，而周圍正常組織器官可以得到有效保護(hù)。有報(bào)道顯示，應(yīng)用此放療的患者1、2年生存率為55.6%和27.8%，明顯高于常規(guī)放療的33.3%和9.4%，強(qiáng)調(diào)該放療能更好地提高腫瘤局部的放射劑量，有效地降低腫瘤周圍放射敏感組織的劑量。對(duì)于早期局限性胰腺癌采用這一技術(shù)有可能獲得根治效果。精確放射治療技術(shù)是以螺旋CT精確定位下的立體定向等中心非共面旋轉(zhuǎn)照射技術(shù)，將射線聚焦于胰腺病灶區(qū)。中晚期胰腺癌在失去手術(shù)機(jī)會(huì)時(shí)選擇立體定向放射治療可以有效地控制腫瘤生長(zhǎng)，可解除梗阻，明顯提高患者的生存質(zhì)量。

(六)介入治療

經(jīng)血管介入治療可區(qū)域灌注化療藥物，還可應(yīng)用放射性物質(zhì)植入，采用放射源在腫瘤內(nèi)直接對(duì)腫瘤進(jìn)行照射。有研究將膠體32P注射到實(shí)體腫瘤內(nèi)可直接有效地發(fā)揮放射殺傷作用。瘤內(nèi)無水乙醇注射是抑制腫瘤發(fā)展的一種輔助措施，對(duì)原發(fā)腫瘤較小、又不能耐受大手術(shù)的胰腺癌患者預(yù)后較佳。經(jīng)內(nèi)鏡可對(duì)腫瘤進(jìn)行切除或消融，或進(jìn)行藥物注射治療。光動(dòng)力治療是將光敏劑瘤內(nèi)注射后，再用激光照射，能損傷腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管栓塞，導(dǎo)致腫瘤微循環(huán)障礙、缺血壞死。

(七)預(yù)后及療效預(yù)測(cè)因子

在940例患者的研究中，研究者篩選出9個(gè)可預(yù)測(cè)吉西他濱療效的單核酸多肽性，其中基因PYCARD(rs6507115)和MAPRE2(rs8056505)與療效顯著相關(guān)，提示其可能成為吉西他濱的療效預(yù)測(cè)因子。胞苷脫氨酶(CDA)可滅活吉西他濱，CDA 相關(guān)的生物標(biāo)志物可預(yù)測(cè)吉西他濱療效及相關(guān)的毒性反應(yīng)，CDA血漿水平低的患者可獲得較長(zhǎng)的生存期。經(jīng)過對(duì)K-ras外顯子2的突變、EGFR表達(dá)、PTEN表達(dá)、EGFR內(nèi)含子1多態(tài)性和EGFR外顯子13 R497多態(tài)性等多個(gè)指標(biāo)在臨床研究中的分析，結(jié)果顯示只有K-ras突變與生存獲益相關(guān)，提示K-ras突變可能是厄洛替尼的療效預(yù)測(cè)因子[9]。循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)陽性的患者中位無進(jìn)展生存(PFS)期較陰性者顯著縮短，提示CTC可作為胰腺癌的獨(dú)立預(yù)后因子[10]。

(八)其他

胰腺癌作為一個(gè)整體，除癌細(xì)胞外，作為腫瘤微環(huán)境的間質(zhì)也在其發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，故除針對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行治療外，改善腫瘤微環(huán)境的治療也將成為一個(gè)新的治療策略。逆轉(zhuǎn)免疫抑制是胰腺癌治療的重要內(nèi)容。腫瘤組織中藥物濃度過低可能是胰腺癌治療效果不佳的重要原因，故提高腫瘤組織中藥物的濃度將成為胰腺癌的重要治療策略。

總之，雖然近年來腫瘤診治已取得巨大進(jìn)展，但關(guān)于胰腺癌診治的進(jìn)展仍有限，胰腺癌患者5年生存率僅從2%升至5%，而胰腺癌的發(fā)病率在快速上升。突破胰腺癌診治瓶頸的希望在于：立足基礎(chǔ)研究，深入理解胰腺癌發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制，從而對(duì)其進(jìn)行預(yù)防和早期診斷。須對(duì)胰腺癌患者進(jìn)行更加全面的評(píng)估(包括分期和體能狀態(tài))，在此基礎(chǔ)上選擇個(gè)體化治療方法(包括手術(shù)、內(nèi)科治療和放療等)，開發(fā)胰腺癌治療的新靶點(diǎn)和新藥物，最終達(dá)到延長(zhǎng)患者生存期和提高生活質(zhì)量的目的。

[1] Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012.CA Cancer J Clin,2012,62:10-29.

[2] Biankin AV,Waddell N,Kassahn KS,et al.Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes.Nature,2012,491:399-405.

[3] Kong X,Du Y,Wang G,et al.Detection of differentially expressed microRNAs in serum of pancreatic ductal adenocarcinoma patients: miR-196a could be a potential marker for poor prognosis.Dig Dis Sci,2011,56:602-609.

[4] Li A,Omura N,Hong SM,et al.Pancreatic cancers epigenetically silence SIP1 and hypomethylate and overexpress miR-200a/200b in association with elevated circulating miR-200a and miR-200b levels.Cancer Res,2010,70:5226-5237.

[5] Liu X,Guo XZ,Zhang WW,et al.KAI1 inhibits HGF-induced invasion of pancreatic cancer by sphingosine kinase activity.Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2011,10:201-208.

[6] Park JK,Ryu JK,Yoon WJ,et al.The role of quantitative NPTX2 hypermethylation as a novel serum diagnostic marker in pancreatic cancer.Pancreas,2012,41:95-101.

[7] Durlik M,Gardian K.Metalloproteinase 2 and 9 activity in the development of pancreatic cancer.Pol Przegl Chir,2012,84:377-382.

[8] Poonacha TK,Go RS.Level of scientific evidence underlying recommendations arising from the National Comprehensive Cancer Network clinical practice guidelines.J Clin Oncol,2011,29:186-191.

[9] Fountzilas G,Bobos M,Kalogera-Fountzila A,et al.Gemcitabine combined with gefitinib in patients with inoperable or metastatic pancreatic cancer:a phase Ⅱ Study of the Hellenic Cooperative Oncology Group with biomarker evaluation.Cancer Invest,2008,26:784-793.

[10] Cen P,Ni X,Yang J,et al.Circulating tumor cells in the diagnosis and management of pancreatic cancer.Biochim Biophys Acta,2012,1826:350-356.

2013-04-28)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.03.001

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