牛立志 王玉娥 曾健瀅 李家亮 徐克成

胰腺癌冷凍治療現(xiàn)狀

牛立志 王玉娥 曾健瀅 李家亮 徐克成

胰腺癌是世界范圍內(nèi)臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，具有起病隱匿、進展快、惡性程度高、易早期發(fā)生轉(zhuǎn)移和預(yù)后差等特點。近年來的發(fā)病率上升明顯，約占消化道惡性腫瘤的8%～10%、全身惡性腫瘤的1%～4%[1]。胰腺癌確診時50%以上患者存在遠端轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)時機[2]。目前不可手術(shù)治療的胰腺癌患者主要治療手段為放化療，但療效不盡人意。如一線藥物吉西他濱化療是Ⅳ期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但評價的病例的生存期僅為5.6個月[3]。因此，探索胰腺癌新的治療手段以延長患者生存期具有重大意義。

冷凍治療[4]是一種原位消融技術(shù)，通過將冷凍探針插入靶組織，或?qū)⒅吕湓粗苯幼饔糜诎薪M織，將局部溫度迅速降至臨界(-140～-180℃)以下，使細胞外與細胞內(nèi)產(chǎn)生冰晶或形成易溶性結(jié)晶體，或破壞靶組織內(nèi)(或鄰近)血管，影響或斷絕腫瘤的營養(yǎng)與氧供應(yīng)，達到破壞靶組織的目的。由于其內(nèi)在的優(yōu)勢，已經(jīng)成功應(yīng)用于肺癌、肝癌、腎細胞癌和前列腺癌等實體腫瘤的消融治療[5-9]。隨著氬氦刀冷凍設(shè)備的普及和冷凍技術(shù)應(yīng)用逐漸成熟，冷凍治療也應(yīng)用到胰腺癌治療領(lǐng)域，并展現(xiàn)出其獨特優(yōu)勢。目前，冷凍療法主要是作為手術(shù)無法切除晚期胰腺癌(主要是指胰周大血管被侵犯者)[10]、全身情況欠佳者、伴有心血管疾病、因肝功能不全難以耐受手術(shù)切除者以及對放療、化療不敏感病例的一種治療選擇。本文就胰腺癌冷凍治療的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用的相關(guān)進展做一簡要綜述。

一、胰腺癌冷凍治療的基礎(chǔ)研究

1．有效性：胰腺癌冷凍是一種物理作用的過程，其有效性主要體現(xiàn)在胰腺組織冷凍后形態(tài)病理學(xué)和細胞超微結(jié)構(gòu)改變。2001年，Korpan[11]對犬胰腺冷凍后發(fā)現(xiàn)，冷凍后，立即在探頭周圍形成冰球，界限清楚，冷凍區(qū)與未冷凍組織有明顯界限；數(shù)小時后冷凍區(qū)可見無菌性壞死和血栓形成；4周后，冷凍區(qū)出現(xiàn)疏松結(jié)締組織，伴大量血管；9～12周后，局部出現(xiàn)緊密結(jié)締組織。Korpan等[12]為觀察冷凍后Ⅳ胰腺實質(zhì)細胞的超微結(jié)構(gòu)差異，在另一個實驗中，對犬胰腺進行-80℃和-180℃兩種溫度的對比冷凍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)冷凍中心區(qū)胰腺外分泌細胞在復(fù)溫時發(fā)生改變，胰腺外分泌細胞營養(yǎng)不良的超微結(jié)構(gòu)改變增加。Korpan等認(rèn)為即時和逐步受損的冷凍區(qū)胰腺細胞導(dǎo)致無菌性壞死，然后是正常組織的無菌性凋亡，并同時存在血管毛細管變化和循環(huán)停滯的抗血管生成機制。Chiu等[13]對豬胰體部行冷凍術(shù)，7 d后見胰腺冷凍區(qū)組織明顯壞死及細胞超微結(jié)構(gòu)被破壞。冷凍區(qū)邊緣細胞胞膜破裂，胞質(zhì)內(nèi)富含粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和分泌顆粒，有肉芽組織增生及血管炎，從而推斷冷凍區(qū)邊緣的胰腺組織也受到嚴(yán)重冷凍損傷。Li等[14]通過不同氬氣輸出功率對豬胰頭部進行對比冷凍實驗，結(jié)果顯示10%氬氣輸出功率的冷凍組織損傷區(qū)與100%的氬氣輸出功率相似，但完全壞死區(qū)顯著增大，冰球半徑超出腫瘤邊緣5 mm即可保證腫瘤組織的完全壞死。

2．安全性：胰腺冷凍的安全性，一直是胰腺癌冷凍基礎(chǔ)研究和臨床實踐中的關(guān)鍵問題。Korpan[11]認(rèn)為冷凍治療胰腺癌幾無禁忌證，主張大多數(shù)病例用冷凍代替常規(guī)治療。然而由于胰腺具有特殊解剖位置，胰頭被包繞在十二指腸腸襻區(qū)域，胰周有多條重要血管，有主胰管及膽管經(jīng)過，加之胰腺是具有內(nèi)外分泌功能的重要器官，因此，對胰頭部冷凍，除造成胰腺正常組織壞死或損傷外，也可能造成十二指腸、胰周血管、胰管及膽管的損傷，發(fā)生血管壁及腸段壞死、胰瘺、膽瘺及局部粘連等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，氬氦刀冷凍消融胰腺組織引起的并發(fā)癥嚴(yán)重程度，甚至是否會引起急性胰腺炎，成為氬氦刀冷凍系統(tǒng)能否用于治療胰腺腫瘤的關(guān)鍵問題。早在1970年，Myers等[15]通過一根PR-5冷凍探針對12只猴子胰腺表面灌注液氮進行冷凍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除1只猴子發(fā)生膽、十二指腸梗阻及壞死外，其余猴子十二指腸的凍傷范圍均少于1/5周徑，血清淀粉酶和脂肪酶在術(shù)后1～3 d顯著升高，隨后逐漸回復(fù)正常，未見胰腺炎發(fā)生。2010年Chen等[16]對豬胰腺分別采用液氮傾倒和LCS2000冷凍外科系統(tǒng)液氮源冷凍探針冷凍的方式進行安全性比較。結(jié)果表明，液氮傾倒的表面冷凍方式容易導(dǎo)致胰腺損傷并誘發(fā)急性胰腺炎，而足夠深度和作用時間的超低溫可徹底破壞胰腺組織和預(yù)防冷凍后胰腺炎。2012年Li等[14]對豬胰頭部行氬氦刀冷凍術(shù)后發(fā)現(xiàn)，胰十二指腸區(qū)腸段、胃底部、肝臟及膽囊等發(fā)生粘連及輕度損傷；血清淀粉酶、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α和C-反應(yīng)蛋白水平在術(shù)后第1、3、5天高于空白對照組，隨后逐漸下降，表明胰腺氬氦刀冷凍術(shù)后短期內(nèi)引發(fā)局部和全身輕微的炎癥反應(yīng)，但沒有導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)生。

冷凍對血管的損傷是胰腺冷凍安全性研究的一個重要方面。有研究表明，氬氦刀冷凍時會使靶區(qū)內(nèi)微血管、小血管破裂，形成血凝和血栓[17]，使該灶區(qū)血管阻斷，造成缺血缺氧，局部代謝發(fā)生障礙而逐漸死亡，這一般被認(rèn)為是對腫瘤的治療作用[18]。而對于胰腺周邊大血管，多個研究表明，由于血流的熱降效應(yīng)，即使受到冷凍損傷，也不會影響其主要功能[19-20]。這些結(jié)果均表明冷凍治療胰腺癌的安全性好，未來的研究熱點將是在確保安全性的前提下如何獲得最大有效性。

二、胰腺癌冷凍治療的臨床研究

1．對患者生存期的影響：目前對胰腺癌冷凍治療[21-24]多與其他治療手段聯(lián)合進行。如碘粒子聯(lián)合氬氦刀冷凍治療[25-26]、冷凍術(shù)并內(nèi)引流術(shù)(膽囊或膽管空腸吻合+胃空腸吻合術(shù))、聯(lián)合區(qū)域性灌注性化療、聯(lián)合腹腔神經(jīng)叢無水乙醇區(qū)域性注射鎮(zhèn)痛[10,27-28]以及采用兩極消融探針進行冷凍聯(lián)合射頻消融[29]等方法。其中7篇報道的268例胰腺癌冷凍患者的1年生存率為0～63.6%，平均生存期為5～14個月。與其他胰腺癌治療手段相比較，冷凍聯(lián)合多種療法有助于胰腺癌患者總體生存期延長。在一篇回顧性分析中，作者對74例單獨行傳統(tǒng)旁路手術(shù)療法(PB)與68例姑息旁路療法聯(lián)合冷凍(PBC)治療不可手術(shù)切除Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌患者中位生存期及1年生存率進行比較，發(fā)現(xiàn)PBC組平均生存期為350 d，1年生存率為44.4%，PB組中，平均生存期為257 d，1年生存率為23.0%[28]。

2．并發(fā)癥：胰腺癌冷凍術(shù)后并發(fā)癥主要有胃排空障礙、膽瘺、胰瘺、消化道及腹腔出血、發(fā)熱[10,22-25,27-28]。其中提及胃排空障礙的文獻有4篇(112例)[10,24,27-28]，發(fā)生率為4.9%～36.8%。提及胰瘺7篇(228例)[10,22-25,27-28]，發(fā)生率為0～7.4%。提及膽瘺6篇(184例)[22-25,27-28]，發(fā)生率為0～6%。提及消化道出血4篇(89例)[24-25,27-28]，發(fā)生率為0～12.5%。提及胰腺炎7篇(228例)[10,22-25,27-28]，發(fā)生率0～ 5%。提及腹腔出血3篇(167例)[10,23,25]，發(fā)生率0～7.9%。提及發(fā)熱3篇(131例)[23-25]，發(fā)生率9.92%～63.2%。上述并發(fā)癥經(jīng)對癥治療后恢復(fù)良好。

3．對機體免疫的影響：深低溫冷凍治療腫瘤不僅可以引起腫瘤組織壞死，還可以引起機體抗腫瘤免疫功能增強。周剛等[30]采用流式細胞術(shù)和ELISA法分別測定37例胰腺癌患者冷凍前后外周血T細胞亞群CD3、CD4、CD4/CD8，NK細胞及TNF-α的水平。結(jié)果顯示術(shù)后30 d CD4和NK細胞均較對照組明顯升高，TNF-α水平顯著下降，提示冷凍消融治療可增強胰腺癌患者的細胞免疫功能。這可能是因為冷凍消融治療后壞死的腫瘤組織留在體內(nèi)，且瘤細胞表面膜蛋白的濃度增加，高分子膜蛋白去聚合化或裂解為小分子膜蛋白，后者能增加膜蛋白末端序列抗原決定簇的濃度，去除抗原決定簇的空間阻礙而增加抗原的利用度，從而更有利激發(fā)機體的細胞免疫應(yīng)答[31-32]。

綜上所述，冷凍治療胰腺癌具有安全性和有效性，并發(fā)癥發(fā)生率低，并能有效延長患者生存期，但大宗病例臨床研究報告相對甚少，需要新的更多數(shù)據(jù)予以支持。由于冷凍治療術(shù)具有治療不可手術(shù)切除胰腺癌的獨特優(yōu)勢，加以聯(lián)合其他治療手段，可預(yù)見冷凍治療胰腺癌療法將在臨床上得以廣泛應(yīng)用并發(fā)展。

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2012-09-13)

(本文編輯：呂芳萍)

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