巴建明

甲狀腺功能減退癥的診治

巴建明

（解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科, 北京 100853）

甲狀腺功能減退癥（甲減）是由多種原因引起的甲狀腺激素合成、分泌或生物效應不足所致的一種全身代謝減低綜合征。原發(fā)性甲減是其中最常見的類型，主要由自身免疫甲狀腺炎如橋本病所致，其他原因包括由于中樞促甲狀腺激素釋放激素（TRH）或促甲狀腺激素（TSH）不足、甲狀腺手術或放射性碘治療導致的甲減。甲狀腺激素的測定，包括TSH和游離甲狀腺素（FT4）等，是甲減診斷的主要手段。甲減的診斷可分為臨床（TSH高，F(xiàn)T4低）或亞臨床甲減（TSH高，F(xiàn)T4正常）。甲減治療的目的是糾正甲狀腺功能不足，減輕癥狀，避免進展至粘液性水腫。甲減通常采用合成的左甲狀腺素治療。盡管典型甲減的診斷、治療在臨床上較為簡單，但有相當部分患者治療并未達到最優(yōu)化，即使甲狀腺功能指標正常仍感覺生活質(zhì)量較差。本文簡述了甲減的病因、分類、診斷和治療。對部分患者治療效果不佳的可能原因及優(yōu)化措施亦進行了討論。

甲狀腺功能減退癥; 促甲狀腺激素; 左甲狀腺素

甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減），是由多種原因引起的甲狀腺激素合成、分泌或生物效應不足所致的一種全身代謝減低綜合征[1]。其病理特征是粘多糖等在組織和皮膚中堆積，嚴重者表現(xiàn)為粘液性水腫。甲減的患病率依研究人群的不同而不同，普通人群的患病率約為0.8%～1.0%，女性及老年人較多見。在美國，人群臨床甲減的患病率約0.3%，亞臨床甲減的患病率約4.3%[2,3]。

1 分 類

1.1 根據(jù)病變發(fā)生的部位分類

1.1.1 原發(fā)性甲減 由甲狀腺腺體本身病變引起的甲減稱為原發(fā)性甲減，占全部甲減的95%以上。成人原發(fā)性甲減的最常見原因是甲狀腺的自身免疫損傷（橋本?。?、甲狀腺手術和甲亢131I治療所致[4]。

1.1.2 中樞性甲減 各種原因引起的垂體或下丘腦功能低下致促甲狀腺素釋放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）或促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）缺乏所致的甲減[5]。多見于垂體外照射、垂體大腺瘤、顱咽管瘤及其他鞍區(qū)腫瘤術前或術后。

1.1.3 甲狀腺激素外周作用障礙所致的甲減 主要原因為周圍組織甲狀腺激素受體減少或有缺陷、循環(huán)中有甲狀腺激素抗體或外周甲狀腺素（T4）向三碘甲腺原氨酸（T3）轉(zhuǎn)化減少等。

1.2 根據(jù)病變的原因分類

可分為藥物性甲減、手術后或131I治療后甲減、特發(fā)性甲減及垂體瘤術后甲減（垂體功能低下）等。

1.3 根據(jù)甲狀腺功能減低的程度分類

可分為臨床甲減和亞臨床甲減，亞臨床甲減是指血清游離T4（FT4）正常，而TSH升高[6]。

2 病 因

發(fā)生于胎兒或新生兒的甲狀腺功能減退癥稱為呆小癥，又稱克汀病，可表現(xiàn)為智力低下和發(fā)育遲緩。成人原發(fā)性甲減占成人甲減的95%以上。主要病因為自身免疫性甲狀腺損傷，如橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎等。其他原因包括手術及放射性碘治療導致的甲狀腺破壞、碘過量及應用抗甲狀腺藥物等。

3 臨床表現(xiàn)

甲減起病隱匿，病程較長，很多患者缺乏特異性癥狀和體征，主要表現(xiàn)以代謝率減低和交感神經(jīng)興奮性下降為主。由于甲狀腺激素缺乏可影響全身各個系統(tǒng)，因此甲減時全身各系統(tǒng)均有改變。甲狀腺本身可以萎縮或腫大。

一般表現(xiàn)：臨床甲減患者多有易疲勞、怕冷、體質(zhì)量增加、記憶力減退、反應遲鈍及嗜睡等。查體可見表情淡漠、面色蒼白，皮膚干燥、粗糙及聲音嘶啞等表現(xiàn)。

皮膚：皮膚干燥，真皮粘多糖浸潤，體液儲留。重者可出現(xiàn)粘液性水腫。部分由橋本甲狀腺炎引起的甲減可合并皮膚色素脫失，即白癜風，構成多內(nèi)分泌性自身免疫綜合征。

消化系統(tǒng)：盡管甲減患者食欲較差，由于機體代謝減低及體液潴留，體重多有輕度增加。味覺差，胃粘膜萎縮，胃酸分泌減少。1/3患者胃壁細胞抗體陽性，惡性貧血約占10%。胃腸蠕動減弱，導致便秘，嚴重者可出現(xiàn)麻痹性腸梗阻。

心血管系統(tǒng)：竇性心動過緩，心肌收縮力下降，心輸出量下降，活動耐量減低[7]。重者可出現(xiàn)心力衰竭、心包積液。

呼吸系統(tǒng)：低通氣，嚴重者可出現(xiàn)胸腔積液及梗阻性睡眠呼吸暫停。

血液系統(tǒng)：患者可出現(xiàn)正細胞、正色素性貧血，血球壓積下降[8]。少數(shù)情況下由于維生素B12缺乏可能出現(xiàn)大細胞性貧血。

神經(jīng)系統(tǒng)：由于甲狀腺激素對胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育至關重要，胎兒期及出生后早期甲狀腺激素不足會引起神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損，如未能及時糾正可出現(xiàn)不可逆的改變。成人甲減患者多無嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)異常，嚴重者可能出現(xiàn)表情淡漠、腱反射遲鈍、反射時延長[9]。

生殖系統(tǒng)：青少年甲減患者可出現(xiàn)青春期啟動延遲，成年患者可有生育力、性欲下降。婦女月經(jīng)紊亂或月經(jīng)量多。妊娠并發(fā)癥如自發(fā)性流產(chǎn)及早產(chǎn)增加。

其他表現(xiàn)：各種中間代謝低下，酶清除減少，部分患者膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、肌酸激酶（creatine phosphate kinase，CPK）等濃度增高[10]，甲狀腺激素替代治療后上述指標多可恢復。如合并糖尿病，則糖尿病病情相對減輕，胰島素和口服降糖藥用量減少。

4 實驗室檢查

一般檢查：血常規(guī)可見輕度貧血，膽固醇、甘油三酯、尿酸、CPK水平可有不同程度的升高。

甲狀腺功能檢查：原發(fā)性甲減患者T3、T4降低，TSH水平升高。亞臨床甲減患者僅有TSH增高、T4和FT4正常。亞臨床甲減患者TSH多在4～15mU/L之間。中樞（垂體）性甲減患者FT4降低，TSH水平低下或在正常范圍。

甲狀腺球蛋白抗體（antibodies to thyroglobulin，TgAb）和甲狀腺過氧化酶抗體（thyroid peroxidase，TPOAb）是確定原發(fā)甲減病因的重要指標，在橋本甲狀腺炎中甲狀腺自身抗體明顯升高。

TRH興奮試驗：對鑒別原發(fā)性甲減與垂體性甲減有意義。原發(fā)性甲減患者TRH興奮后TSH進一步升高，而垂體性甲減TSH反應低下。

甲狀腺攝碘率（radioactive iodine uptake，RAIU）測定：甲減時甲狀腺攝碘率明顯低于正常，通常為低平曲線，但RAIU受食物中碘攝入影響較大，高碘飲食可使RAIU降低。而且，在甲狀腺激素合成缺陷而非甲狀腺組織破壞導致的甲減患者中，RAIU可正常甚至升高。因此RAIU對甲減診斷意義不大。

5 臨床診斷

根據(jù)臨床表現(xiàn)和體征，典型病例診斷不難。但早期不典型病例常易誤診為貧血、特發(fā)性水腫、慢性腎炎等，此時應檢查甲狀腺功能。亞臨床甲減臨床上并無特殊表現(xiàn)[6]，經(jīng)常在常規(guī)查體及因為其他疾病進行甲狀腺功能檢查時被發(fā)現(xiàn)而診斷。嚴重甲減患者由于垂體TSH細胞增生可出現(xiàn)垂體增大及蝶鞍擴大，經(jīng)甲狀腺激素替代治療后可恢復正常，需與垂體瘤鑒別，以避免不必要的手術治療。

6 治 療

除部分由于破壞性甲狀腺炎導致的一過性甲減外，甲減患者一般不能治愈，需要終身甲狀腺激素替代治療，以使甲狀腺功能維持正常，少數(shù)橋本甲狀腺炎患者也有自發(fā)緩解的報道。藥物可選擇左甲狀腺素（L-T4）[11,12]。替代劑量與患者年齡、體質(zhì)量及甲減的嚴重程度有關，治療劑量應個體化，按理想體質(zhì)量計算，維持劑量通常在每日1.6～1.8μg/kg，成人維持劑量多在50～200μg/d。L-T4半衰期為7d，口服后約80%被吸收，服藥后約6周可達到血藥濃度的平衡[13]。因為其半衰期很長，偶爾漏服一次不會引起體內(nèi)甲狀腺激素水平的明顯波動。起始劑量為25～50μg/d，以后每1～2周增加1次劑量，直至維持量。達到維持劑量的指標是臨床癥狀改善，T3、T4、TSH正常。在開始甲狀腺激素治療后6個月，藥物劑量應重新評估，因為隨著甲狀腺功能的正常，T4的代謝清除可較開始階段增加，有可能使得同一患者開始階段合適的劑量在后期變得不足，應適當調(diào)整。

臨床上有部分患者經(jīng)替代治療甲狀腺激素水平“正?！保颊呷愿杏X有諸多不適?？赡茉虬ǎ海?）甲狀腺激素劑量未達到最優(yōu)化，人群中95%個體TSH＜2.5mU/L，如單純將TSH控制在5mU/L以內(nèi)，可能有部分患者替代劑量不足，因此對除老年人及不能耐受的患者外，多數(shù)甲減患者的TSH應控制在正常范圍內(nèi)較低的水平可能更適合；（2）TSH不能準確反映靶組織的甲狀腺激素濃度，如外周T4向T3轉(zhuǎn)化障礙，F(xiàn)T3/FT4比值未達到生理水平；（3）患者部分遺留癥狀或不適并非甲減所致，如怕冷、皮膚干燥、粗糙等非特異性主觀癥狀，在正常人特別是老年人中亦很常見，可達30%以上，此時應積極查找其他原因。

妊娠甲減婦女在妊娠最初3個月應將TSH控制在2.5mU/L以下，F(xiàn)T4維持在正常范圍高限水平。兒童甲減患者需要相對較高的劑量，而老年患者則需要較低劑量[13]，對老年人或有冠心病史者，起始劑量應更小，緩慢加量，以防誘發(fā)和加重心肌缺血[12,14-16]。分化型甲狀腺癌患者術后需要相對大劑量替代，約每日2.2μg/kg，高?；颊呖刂芓SH在防止腫瘤復發(fā)需要的水平（0.1mU/L或更低水平）。

對亞臨床甲減患者，指南建議TSH大于10mU/L時需要替代治療，TSH在4～10mU/L之間且TPOAb陽性者可密切隨訪甲狀腺功能，必要時給予L-T4治療，部分患者甲狀腺功能可自行恢復正常。在一項3775例TSH 5.5～10mU/L的亞臨床甲減的研究中，5年后復查，51%的患者TSH恢復正常[17]。亞臨床甲減的治療可以改善患者的血脂譜，但尚無證據(jù)表明血脂譜的改善與降低老年甲減患者的心血管或全因死亡率之間相關。

對中樞性甲減患者，下丘腦或垂體功能受損、TSH分泌不足是其發(fā)生甲減的原因而非結果，因此甲狀腺激素替代治療應以FT4達到正常范圍上1/2作為治療目標，而不以TSH作為治療指標。治療前應同時排查垂體其他功能，如同時存在繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下，糖皮質(zhì)激素替代治療應先于甲狀腺激素，以免誘發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能危象。

甲狀腺片是動物來源的甲狀腺干制劑，因其甲狀腺激素T3和T4含量不穩(wěn)定和其中T3含量偏高，目前在常規(guī)的甲減治療中已較少使用。

甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS），也稱為低T3綜合征、非甲狀腺疾病綜合征，為嚴重疾病、饑餓狀態(tài)導致的循環(huán)甲狀腺激素水平的減低所致，可能是機體的一種保護性反應。常見于營養(yǎng)不良、饑餓、神經(jīng)性厭食癥、糖尿病、肝臟疾病等全身疾病，而非甲狀腺本身病變。主要發(fā)病機制是Ⅰ型脫碘酶活性抑制，Ⅲ型脫碘酶活性增強，使得外周T4轉(zhuǎn)換為T3減少，而轉(zhuǎn)換為反T3增加。ESS臨床上沒有甲減的表現(xiàn)，實驗室檢查示血清總T3（TT3）減低，反T3增高，血清總T4（TT4）、FT4多正常或輕度增高，而TSH正常。相關研究提示ESS者疾病的嚴重程度一般與TT3減低的程度相關。治療上主要是治療原發(fā)病，不需要給予甲狀腺激素替代治療，患者的基礎疾病經(jīng)治療恢復以后，甲狀腺激素水平可以逐漸恢復正常。

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（編輯: 胡曉暉）

Diagnosis and management of hypothyroidism

BA Jianming

(Department of Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Hypothyroidism is a systemic metabolic disorder resulting from inadequate production of thyroid hormone (TH) or inadequate action of TH to target tissues. Primary hypothyroidism, as the principal type, is mainly caused by Hashimoto￠s thyroiditis, while, other causes include central deficiency of thyrotropin-releasing hormone or thyroid-stimulating hormone (TSH), or the outcome after the thyroid surgery or radioiodine therapy for hyperthyroidism. It is difficult to diagnose thyroid diseases based only on symptoms, but manifestation of these symptoms could be an indicator for thyroid function evaluation. Evaluations of TSH and free thyroxine (FT4) is used to diagnose overt hypothyroidism (high TSH with low FT4levels) and subclinical hypothyroidism (high TSH with normal FT4levels). The goal to treat hypothyroidism is to relieve symptoms and avoid progression to myxedema. Hypothyroidism is usually treated with synthetic levothyroxine. Although the diagnosis and treatment of hypothyroidism is often considered simple, there are large numbers of people with hypothyroidism who are suboptimally treated. Even in those people with biochemically euthyroid on levothyroxine replacement, there is a significant proportion who report poorer quality of life. This review summarized etiology and types of hypothyroidism, including subclinical disease, and diagnosis and current treatment for hypothyroidism. The reasons for suboptimal treatment and potential solutions were also discussed.

hypothyroidism; thyroid-stimulating hormone; levothyroxine

R581.2

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00025

2013-01-05;

2013-01-13

巴建明, Tel: 010-55499102, E-mail: jmba86@yahoo.com